Los científicos descubren jugadores sorprendentes en la insuficiencia hepática aguda

La insuficiencia hepática aguda es devastadora, Enfermedad de rápida progresión que provoca la muerte en el 80% de los casos. a menos que se realice un trasplante de hígado de emergencia. En el mundo desarrollado, su causa principal es una sobredosis sustancial de acetaminofén, también conocido como paracetamol.

En un estudio publicado en Medicina de la naturaleza , investigadores de los laboratorios de los Profs. Eran Elinav e Ido Amit en el Departamento de Inmunología del Instituto de Ciencias Weizmann tienen, en el uso de modelos de ratón de insuficiencia hepática aguda, descubrió tres nuevos subconjuntos de células hepáticas que orquestan el desarrollo de esta afección.

Los científicos también descubrieron señales, tanto del microbioma intestinal como del hígado enfermo, que activan conjuntamente estas células. y mostró que el bloqueo selectivo de estas señales y el agotamiento del microbioma condujo a una mejora notable en la función hepática y una supervivencia prolongada en ratones. Un análisis del tejido hepático de pacientes humanos con insuficiencia hepática aguda reveló un patrón molecular sorprendentemente similar al identificado en los ratones del estudio. generando esperanzas de que los hallazgos en ratones puedan traducirse en el futuro en un tratamiento para humanos.

Dra. Aleksandra Kolodziejczyk, un becario postdoctoral en el laboratorio de Elinav, dirigió este proyecto en colaboración con otros científicos del Instituto de Ciencias Weizmann y el Dr. Amir Shlomai del Instituto del Hígado, Centro Médico Rabin.

Kolodziejczyk y sus colegas comenzaron su exploración creando perfiles de expresión génica de 45, 000 células hepáticas de ratón individuales, generando finalmente un atlas integral de células hepáticas en condiciones de salud e insuficiencia hepática aguda. Los científicos identificaron 49 subconjuntos de células, de los cuales tres nuevos subconjuntos, entre estrellados, células endoteliales y de Kupffer - se activaron anormalmente a medida que avanzaba la insuficiencia hepática aguda en los ratones. Estos subconjuntos de células no descritos previamente secretaban una gran variedad de sustancias que atraían a las células inmunitarias del exterior del hígado. que luego contribuyó a su daño. Los tres nuevos subtipos de células compartían un patrón de expresión característico de 77 genes, un patrón controlado por la misma proteína reguladora, el factor de transcripción MYC, que sugirió que estas células pueden activarse a través de un programa común.

Los investigadores sospecharon que la vía de activación recién descubierta podría estar regulada por señales del microbioma intestinal. Esto tiene sentido anatómico, a medida que el tracto gastrointestinal drena hacia el hígado a través de una gran red de venas, exponer directamente el hígado a sustancias producidas en el intestino y por sus microbios. Cuando los científicos agotaron el microbioma de los ratones al administrar antibióticos de amplio espectro, se aliviaron los síntomas de insuficiencia hepática. Es más, cuando indujeron insuficiencia hepática aguda en ratones libres de gérmenes, que carecen de microbioma, la condición era mucho menos grave que en los ratones normales. Otros estudios de ratones con y sin microbioma intestinal revelaron que durante la insuficiencia hepática aguda, distintas moléculas generadas por el microbioma se acumulan en el hígado, donde activan la proteína MYC en los tres subtipos de células hepáticas que contribuyen al daño hepático. En ausencia de un microbioma, La activación de MYC se atenuó, que conduce a una reducción del daño hepático.

Kolodziejczyk luego elaboró ​​los detalles moleculares de la activación de MYC. Descubrió que las moléculas que provienen del microbioma activan el programa MYC a través de receptores de superficie en los tres subtipos de células que había identificado anteriormente como agravantes de la insuficiencia hepática. También descubrió que el programa MYC se activaba de la misma manera, es decir, a través de los mismos receptores en los tres subtipos de células, mediante señales que provienen de las células del hígado dañadas por el paracetamol.

Cuando los ratones estaban genéticamente agotados de receptores funcionales, administrado medicamentos que bloqueaban MYC o tenían las señales entre estos receptores y MYC interrumpidas, ya no desarrollaron insuficiencia hepática aguda y se prolongó su supervivencia. El análisis de expresión génica de células individuales mostró que en los ratones tratados, los tres subtipos de células recientemente identificados ya no estaban activados de forma anormal, y esto redujo tanto la infiltración de células inmunitarias como el daño hepático resultante.

Finalmente, los investigadores se asociaron con el Dr. Shlomai para analizar muestras de hígado de pacientes con insuficiencia hepática aguda y compararlas con muestras de donantes de hígado sanos. Los de los pacientes, pero no los de donantes sanos, se caracterizaron por una activación robusta de MYC que fue similar a la observada en ratones. Estos resultados plantean la posibilidad de que el bloqueo del programa MYC por drogas, junto con la modulación del microbioma, puede resultar un tratamiento potencial para la insuficiencia hepática aguda.

Nuestros hallazgos brindan un primer paso para lograr una comprensión integral de cómo el microbioma interactúa con el huésped para contribuir a la insuficiencia hepática aguda. Tal conocimiento podría conducir a una nueva opción de tratamiento para este desorden devastador y sin cura ".

Prof. Eran Elinav, Departamento de Inmunología, Instituto de Ciencias Weizmann

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