Wetenschappers ontdekken verrassende spelers bij acuut leverfalen

Acuut leverfalen is een verwoestende, snel voortschrijdende ziekte die in 80% van de gevallen de dood tot gevolg heeft, tenzij een noodlevertransplantatie wordt uitgevoerd. In de ontwikkelde wereld, de belangrijkste oorzaak is een aanzienlijke overdosis paracetamol, ook wel paracetamol genoemd.

In een studie gepubliceerd in Natuurgeneeskunde , onderzoekers uit de laboratoria van profs. Eran Elinav en Ido Amit van de afdeling Immunologie van het Weizmann Institute of Science hebben, bij het gebruik van muismodellen van acuut leverfalen, ontdekte drie nieuwe subsets van levercellen die de ontwikkeling van deze aandoening orkestreren.

De wetenschappers ontdekten ook signalen - van zowel het darmmicrobioom als de zieke lever - die deze cellen gezamenlijk activeren, en toonde aan dat het selectief blokkeren van deze signalen en het uitputten van het microbioom leidde tot een duidelijke verbetering van de leverfunctie en verlengde overleving bij muizen. Een analyse van leverweefsel van menselijke patiënten met acuut leverfalen onthulde een moleculair patroon dat opvallend veel lijkt op het patroon dat werd geïdentificeerd bij muizen in het onderzoek, hoop dat de bevindingen bij muizen in de toekomst kunnen worden vertaald in een behandeling voor mensen.

Dr. Aleksandra Kolodziejczyk, een postdoctoraal onderzoeker in het lab van Elinav, leidde dit project in samenwerking met andere wetenschappers van het Weizmann Institute of Science en Dr. Amir Shlomai van het Liver Institute, Rabin Medisch Centrum.

Kolodziejczyk en haar collega's begonnen hun onderzoek door genexpressieprofielen te maken van 45, 000 individuele muizenlevercellen, uiteindelijk het genereren van een uitgebreide levercelatlas in gezondheidstoestanden en acuut leverfalen. De wetenschappers identificeerden 49 celsubsets, waarvan drie nieuwe subsets - onder stellate, endotheel- en Kupffer-cellen - werden abnormaal geactiveerd naarmate het acute leverfalen bij de muizen vorderde. Deze voorheen onbeschreven celsubsets scheidden een grote verscheidenheid aan stoffen af ​​die immuuncellen van buiten de lever aantrokken, die vervolgens bijdroeg aan de schade. Alle drie de nieuwe celsubtypes deelden een kenmerkend expressiepatroon van 77 genen - een patroon dat wordt gecontroleerd door hetzelfde regulerende eiwit, de transcriptiefactor MYC - die suggereerde dat deze cellen kunnen worden geactiveerd via een gemeenschappelijk programma.

De onderzoekers vermoedden dat de nieuw ontdekte activeringsroute zou kunnen worden gereguleerd door signalen van het darmmicrobioom. Dit is anatomisch logisch, omdat het maagdarmkanaal via een groot netwerk van aderen in de lever stroomt, door de lever rechtstreeks bloot te stellen aan stoffen die in de darm en door zijn microben worden geproduceerd. Toen de wetenschappers het microbioom van de muizen uitputten door breedspectrumantibiotica toe te dienen, symptomen van leverfalen werden verlicht. Bovendien, wanneer ze acuut leverfalen veroorzaakten bij kiemvrije muizen, die geen microbioom hebben, de aandoening was veel minder ernstig dan bij gewone muizen. Verdere studies van muizen met en zonder darmmicrobioom onthulden dat tijdens acuut leverfalen, verschillende moleculen gegenereerd door het microbioom hopen zich op in de lever, waar ze het MYC-eiwit activeren in de drie levercelsubtypen die bijdragen aan leverschade. Bij afwezigheid van een microbioom, MYC-activering was verzwakt, wat leidt tot verminderde leverschade.

Kolodziejczyk werkte vervolgens de moleculaire details van MYC-activering uit. Ze ontdekte dat de moleculen die uit het microbioom komen het MYC-programma activeren via oppervlaktereceptoren op de drie celsubtypes die ze eerder had geïdentificeerd als verergerend voor het leverfalen. Ze ontdekte ook dat het MYC-programma op dezelfde manier werd geactiveerd - dat wil zeggen, via dezelfde receptoren op de drie celsubtypes - door signalen afkomstig van door paracetamol beschadigde levercellen.

Toen de muizen genetisch uitgeput waren van functionerende receptoren, medicijnen hebben gegeven die MYC blokkeerden of anderszins de signalen tussen deze receptoren en MYC onderbroken hadden, ze ontwikkelden niet langer acuut leverfalen en hun overleving werd verlengd. Genexpressieanalyse van individuele cellen toonde aan dat in de behandelde muizen, de drie nieuw geïdentificeerde celsubtypes waren niet langer abnormaal geactiveerd, en dit verminderde zowel de infiltratie van immuuncellen als de resulterende leverschade.

Eindelijk, de onderzoekers werkten samen met Dr. Shlomai om levermonsters van patiënten met acuut leverfalen te analyseren en deze te vergelijken met monsters van gezonde leverdonoren. Die van de patiënten - maar niet van gezonde donoren - werden gekenmerkt door robuuste MYC-activering die vergelijkbaar was met die waargenomen bij muizen. Deze resultaten verhogen de mogelijkheid dat het blokkeren van het MYC-programma door drugs, in combinatie met microbioommodulatie, kan een mogelijke behandeling blijken te zijn voor acuut leverfalen.

Onze bevindingen bieden een eerste stap naar het verkrijgen van een uitgebreid begrip van hoe het microbioom interageert met de gastheer bij het bijdragen aan acuut leverfalen. Dergelijke kennis zou kunnen leiden tot een nieuwe behandelingsoptie voor deze ongeneeslijke en verwoestende aandoening."

Prof. Eran Elinav, Afdeling Immunologie, Weizmann Instituut voor Wetenschap

• Specifieke genen van de darmbacterie van baby's bepalen de symbiotische functie in de darm van baby's
• Multimodaal in kaart brengen van het immuunlandschap bij alvleesklierkanker kan leiden tot gepersonaliseerde therapieën