Ученые обнаружили удивительных игроков в лечении острой печеночной недостаточности

Острая печеночная недостаточность - это разрушительное, быстро прогрессирующее заболевание, приводящее к смерти в 80% случаев, если не выполняется экстренная пересадка печени. В развитом мире его основная причина - значительная передозировка парацетамолом, также известный как парацетамол.

В исследовании, опубликованном в Природа Медицина , исследователи из лабораторий проф. Эран Элинав и Идо Амит из отделения иммунологии Научного института Вейцмана:при использовании мышиных моделей острой печеночной недостаточности, открыли три новых подгруппы клеток печени, которые управляют развитием этого состояния.

Ученые также обнаружили сигналы - от микробиома кишечника и пораженной печени - которые совместно активируют эти клетки. и показали, что избирательное блокирование этих сигналов и истощение микробиома привело к заметному улучшению функции печени и увеличению выживаемости у мышей. Анализ ткани печени пациентов с острой печеночной недостаточностью выявил молекулярную структуру, поразительно похожую на ту, что была выявлена ​​у мышей в ходе исследования. вселяет надежду на то, что в будущем результаты, полученные на мышах, могут быть использованы для лечения людей.

Д-р Александра Колодзейчик, докторант лаборатории Елинава, руководил этим проектом в сотрудничестве с другими учеными из Института Вейцмана и доктором Амиром Шломаи из Института печени, Медицинский центр Рабина.

Колодзейчик и ее коллеги начали свои исследования с создания профилей экспрессии генов 45, 000 индивидуальных клеток печени мыши, в конечном итоге создание всеобъемлющего атласа клеток печени в условиях здоровья и острой печеночной недостаточности. Ученые определили 49 подмножеств клеток, из них три новых подмножества - среди звездчатых, эндотелиальные клетки и клетки Купфера - аномально активировались по мере прогрессирования острой печеночной недостаточности у мышей. Эти ранее неописанные подмножества клеток секретировали большое количество разнообразных веществ, которые привлекали иммунные клетки извне печени. что затем способствовало его повреждению. Все три новых подтипа клеток обладали характерным паттерном экспрессии 77 генов - паттерном, контролируемым одним и тем же регуляторным белком, фактор транскрипции MYC, который предполагает, что эти клетки могут быть активированы с помощью общей программы.

Исследователи подозревали, что недавно открытый путь активации может регулироваться сигналами кишечного микробиома. Это имеет анатомический смысл, поскольку желудочно-кишечный тракт впадает в печень через обширную сеть вен, прямое воздействие на печень веществ, вырабатываемых кишечником и его микробами. Когда ученые истощили микробиом мышей, введя антибиотики широкого спектра действия, уменьшились симптомы печеночной недостаточности. Кроме того, когда они вызвали острую печеночную недостаточность у мышей, свободных от микробов, в которых отсутствует микробиом, состояние было гораздо менее тяжелым, чем у обычных мышей. Дальнейшие исследования мышей с микробиомом кишечника и без него показали, что при острой печеночной недостаточности отдельные молекулы, генерируемые микробиомом, накапливаются в печени, где они активируют белок MYC в трех подтипах клеток печени, которые способствуют повреждению печени. В отсутствие микробиома Активация MYC была ослаблена, приводит к уменьшению повреждения печени.

Колодзейчик затем разработал молекулярные детали активации MYC. Она обнаружила, что молекулы, поступающие из микробиома, активируют программу MYC через поверхностные рецепторы на трех подтипах клеток, которые она определила ранее как усугубляющие печеночную недостаточность. Она также обнаружила, что программа MYC была активирована таким же образом, то есть через одни и те же рецепторы трех подтипов клеток - по сигналам, исходящим от клеток печени, поврежденных парацетамолом.

Когда у мышей генетически истощились функционирующие рецепторы, учитывая препараты, которые блокируют MYC или иным образом прерывают сигналы между этими рецепторами и MYC, у них больше не развивалась острая печеночная недостаточность, и их выживаемость была увеличена. Анализ экспрессии генов отдельных клеток показал, что у обработанных мышей три недавно идентифицированных подтипа клеток больше не были аномально активированы, и это уменьшило как инфильтрацию иммунных клеток, так и связанное с этим повреждение печени.

Наконец-то, исследователи объединились с доктором Шломай, чтобы проанализировать образцы печени пациентов с острой печеночной недостаточностью и сравнить их с образцами от здоровых доноров печени. Те от пациентов, но не от здоровых доноров, характеризовались сильной активацией MYC, аналогичной той, что наблюдалась у мышей. Эти результаты повышают вероятность того, что блокирование программы MYC лекарствами, в сочетании с модуляцией микробиома, может оказаться потенциальным средством лечения острой печеночной недостаточности.

<цитата>

Наши результаты представляют собой первый шаг к достижению всестороннего понимания того, как микробиом взаимодействует с хозяином, способствуя острой печеночной недостаточности. Такие знания могут привести к новому варианту лечения этого неизлечимого и разрушительного расстройства ».

Проф. Эран Элинав, Отделение иммунологии, Институт науки Вейцмана

• Конкретные гены кишечной бактерии младенцев определяют ее симбиотическую функцию в кишечнике младенцев.
• Мультимодальное картирование иммунного ландшафта при раке поджелудочной железы может помочь в выборе индив…