Plos ONE: Vpliv PSCA variacije na želodčni ulkus Dovzetnost

Povzetek

peptični ulkus je ena najpogostejših motenj prebavil s kompleksno etiologijo. Pred kratkim smo opravili genoma veliko združenje študijo za razjedo dvanajstnika in prepoznavanje bolezni razlike občutljivosti na dveh genetsko loci ustreza prostate matičnih celic antigen
( PSCA
) gena in ABO krvi skupine
( ABO
) gen. Tukaj smo raziskovali pridružitvi teh razlik z razjedo želodca v dveh japonskih vzorčnih nizov primer nadzora, skupaj 4,291 želodčnih primerih razjed in 22,665 kontrol. Kot rezultat, C-alel za rs2294008 na PSCA
poveča tveganje za razjede želodca z razmerjem obetov (OR) 1,13 ( P
vrednost 5,85 × 10 ^{-7 ) v modelu dodatkov. Po drugi strani, SNP rs505922 na ABO
razstavljena v neskladju rezultat med dve skupini. Naša ugotovitev kaže prisotnost skupne genetske variante v patogenezo želodcu in dvanajstniku}

Navedba. Tanikawa C Matsuo K, Kubo M, Takahashi A Ito H, Tanaka H, ​​et al. (2013) Vpliv PSCA
Variacije na želodca Dovzetnost. PLoS ONE 8 (5): e63698. doi: 10,1371 /journal.pone.0063698

Urednik: Giuseppe Novelli, Tor Vergata Univerza v Rimu, Italija

Prejeto: November 12, 2012; Sprejeto: 7. april, 2013; Objavljeno: 21. maj 2013

Copyright: © 2013 Tanikawa et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Aichi del študije je bil podprt s subvencijo-v-pomočjo Ministrstva za izobraževanje, kulturo, šport, znanost in tehnologijo Japonske [prednostnih območij raka (št 17015018) in inovativna območja (št 221S0001)] in od ministrstva za zdravje, dobro počutje in Labours Japonske [H24-3-G002 in H23-Application (raka) -G002]. Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

peptični ulkus je najbolj pogosta bolezen v prebavnem traktu s simptomi slabost, bruhanje in bolečine v trebuhu, in včasih povzroča krvavitve in perforacije z akutno peritonitisom. Življenjska doba razširjenost čira na želodcu, je 10-15% v japonščini in 4-10% pri belcih [1] - [3]. Približno 70% bolnikov, razjede želodca in 90% bolnikov, ki razjeda na dvanajstniku so povezane s H. pylori
okužba [4]. Ker izkoreninjenje H. pylori
antibiotiki v kombinaciji z zaviralcem protonske pomp lahko učinkovito zdravljenje peptične razjede [5], H. pylori
je pokazalo, da je glavni vzrok za čira na želodcu. Čeprav je skoraj 50% ljudi na Zemlji, okuženih z H. pylori,
večina od njih ostala brez simptomov kaže, da je klinični izid po H. pylori
okužba bistveno razlikuje med posamezniki. Ti med posamezne raznolikosti vplivajo različni dejavniki, vključno z bakterijami podtipov, odgovor gostiteljici, in njihove interakcije. dvanajstnika, razjeda spodbujanje gen
( dupa
) v H. pylori
je indicirano za indukcijo interlevkin (IL) -8 ki povečuje tveganje za dvanajstnika in zmanjša tveganje za raka želodca [6] [7]. Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in kajenje so znane dejavnike tveganja za peptične razjede [8], [9]. Poleg teh bakterij in okoljskih dejavnikov, so bile gostiteljice genetski dejavniki, vpleteni, da so nekatere vloge v nevarnosti, čira na želodcu. Proband pametno stopnja skladnost z peptične razjede v monozygotic dvojčkov je bila tako visoka kot 23,6%, medtem ko je v dizygotic dvojčkov je bil 14,8%. Več genov kandidat pristopi razkrila morebitna pridružitev genetskih variacij v IL-6
, IL-8
, IL-10
[10], TNF
, LTA
[11], in COX1
[12] z peptične razjede tveganjem.

V naši prejšnji genoma širok združenje študije (GWAS) razjede dvanajstnika uporabo skupno 7,035 primerov in 25,323 kontrol, smo ugotovili pomembno združenje genetskih variacij na PSCA
( prostate antigen matičnih celic
) in ABO
krvna skupina z dvanajstnika razjeda [13]. Alel C rs2294008 na PSCA
poveča tveganje za razjedo dvanajstnika (razmerje obetov (OR) 1,84 s P
vrednost 3,92 × 10 ^{-33) v recesivna modelu , medtem ko se je zmanjšal tveganje za nastanek raka želodca (ali 0,79 s P
vrednost 6,79 × 10 -12), kot smo že poročali [14]. Naši funkcionalne analize so pokazale, da alel T SNP rs2294008 ustvarja protitočni translacijski iniciacijski kodon in dodamo signala peptidne sekvence pri N-terminalnem delu, zaradi spreminjanja proteina subcelično lokalizacijo iz citoplazme v celični površini. SNP rs505922 na ABO
je bila povezana tudi z razjedo dvanajstnika v recesivna modelu (ali 1,32 s P
vrednost 1,15 × 10 -10). Ker H. pylori
okužbe in nesteroidna protivnetna zdravila povzročijo gastroduodenalno poškodbe sluznice, ki bi povzročilo razjed dvanajstnika in želodca, smo preučili vlogo variant v PSCA
in ABO
genov na tveganje želodcu med japonskega prebivalstva.}

Rezultati

skupno 4,291 želodca primerih razjed in 22,665 kontrole brez pretekle zgodovine razjede dvanajstnika ali neprekinjeno vnosa nesteroidnih protivnetnih zdravil so bili zaposleni iz BIOBANK Japonske in Aichi Cancer Center (tabela 1). Nato smo genotipizacijo SNP rs2294008 in rs505922 v dveh primerov in kontrol vzorcev sklopov in preučila povezave z želodca v treh genetskih modelov (dodatkov, recesivno, in prevladujoči model) (tabela 2). Povečati statistične moč te študije smo uporabili predmete z enim izmed 22 bolezni, kot so kontrolne vzorce. Zato smo ocenili osupljiv učinek kontrolnih vzorcev mix bolezen, ki se uporabljajo v tej analizi. SNP rs2294008 in rs505922 niso pokazali pomembno povezavo med kontrolami primera mix (n = 19,884) in zdravih prostovoljcih (n = 2,781) (tabela S1). Poleg tega sta oba SNP niso pokazali veliko odstopanje od HWE (Hardy-Weinberg ravnovesje) v vsaki skupini bolezni. Zato nadzor mix bolezni se zdi, da ne bo v veliki meri vplivalo na združenje rezultat v naši analizi.

Rezultati združevanja analiz so pokazali, da so imeli bolniki želodca višjo frekvenco alela C na rs2294008 kot kontrolna skupina v obeh (39,7 % v primerjavi s 36,9% in 40,1% proti 37,0%, v tem zaporedju). Meta-analiza obeh študij je pokazala pomembno združenje rs2294008 v modelu dodatkov, brez dokazov o heterogenosti (p = 5,85 × 10 ^{-7 s ali 1,13), čeprav zveza ni bila statistično značilna med Aichi raku center kohorta verjetno zaradi manjše velikosti vzorca. alelov tveganja (alelov C pri rs2294008) v obeh vzorčnih nizov so bile usklajene med dvanajstnika in želodca, kar kaže na vlogo PSCA
variacije kot skupnih genetskih dejavnikov za čira na želodcu. Vendar pa vpliv te spremembe na tveganje želodčne razjede ni bil tako močan kot tisti na dvanajstnika že poročali [13].}

Na drugi rok, SNP rs505922 niso konsistentni, kar med dve skupini. Alela T rs505922 povečano tveganje želodčne razjede v vseh treh genetskih modelov v BioBank Japonskem kohorti. Vendar pa razjede pri bolnikih želodca razstavljena nižjo frekvenco (53,5%) o alel T od zdravih kontrol (55,1%) v kohorti Aichi Cancer Center. Zato nadaljnja združenje analiza je nujno določiti vlogo abo
variacije na želodčne razjede dovzetnosti.

Ker imamo genotipizacije rezultate 1.862 želodca primerih razjed in 17,482 nadzora analiziral Illumina Human Hap610- Quad genechip smo izvedli celoten genom pregleda uporabo te vzorca niz. Čeprav 62 SNP razstavljena ki nakazujejo združenja s P
vrednosti manj kot 1 × 10 ^{-4, ne SNP izbil genom širok pomemben prag (Tabela S2 in Slika S1). Tako je naš vzorec niz ni bilo zadostne statistične moči za odkrivanje želodčne razjede dovzetnost loci po GWAS.}

Prav tako smo raziskovali povezavo predhodno prijavljenih genov z želodčno razjedo (tabela 3). Izbrali smo 32 SNP v petih genskih lokusih, ki so bili genotipiziranih s Illumina Human Hap610-Quad genechip. Kot rezultat, dva loci na LTA
in PTGS1
navedeno nakazujejo združenje (P = 1,64 × 10 ^{-3 in 0,0376), čeprav ta združenja niso bile statistično značilne po korekciji Bonferroni je ( P
< 0,00156 = 0,05 /32). Tako je treba osvetliti vlogo teh različic želodca nadaljnje analize.}

Pogovor

Razvoj želodca je odvisna od medsebojnega izločanja želodčne kisline in sluznice odpornosti, vendar pa je njihova temeljna patogeneza ni povsem pojasnjen. Želodca sluz, želatinaste material, ki ga želodčne sluznice celice izločajo, služi kot unstirred plast, skozi katero se zniža difuzija kisline in pepsina. Tukaj smo ugotovili, da razlike v PSCA
gena je bistveno povezan s želodca. PSCA je bila prvotno opredeljena kot tumorski antigen, ki je bil močno izražen v prostati, mehurju in trebušne slinavke, raka tkiva [15], [16]. Ker tumorske celice, ki se zdravijo z anti-PSCA protitelesa razstavljene rast omejevalno učinek [17], [18], celični površini PSCA se šteje, da igrajo pomembno vlogo v celične proliferacije. V nasprotju s tem so poročali tudi navzdol ureditev PSCA v želodcu in požiralnika tkiv raku [19], [20]. Tako vloga PSCA v karcinogeneze še vedno sporna [21]. Te različne učinke PSCA med različnimi vrstami raka mogoče delno razložiti z učinkom genetske variacije. Posamezniki prevažajo alel T na rs2294008 izražajo PSCA proteine ​​z dodatnim fragment devetih amino kislin na N-terminalni del [13]. Po drugi strani pa posamezniki prevažajo alel C pri rs2294008 izražajo krajši PSCA protein, ki nima signalni peptid, ki je predvideno za lokaliziran v citoplazmi brez glikozilacije [22]. Prav Ugotovili smo, da je citosolno krajši PSCA protein bolj dovzetni za razgradnjo proteasomal kot dolgi PSCA proteina na površini celice. imunoterapije temelji na T-celice, ker so poročali, da je cilj, PSCA pridobljeni peptidi za napredovalega raka prostate [23], bi krajše PSCA protein povzroči aktivacijo CD4-pozitivne in /ali CD8-pozitivnih celic T in posledično spodbujanje epitelnih poškodbe sluznice [24]. V nasprotju s tem pa lahko dolgo PSCA protein na celični površini olajša sluznice popravila s krepitvijo proliferacijo epitelijskih celic. Poleg tega se je izkazalo alel T SNP rs2294008, da je povezana z višjimi mRNA in proteinov izražanja [25]. Tako bi se lahko vpliv PSCA o želodca in rakotvornost ureja PSCA
variacije.

H. pylori
igra pomembno vlogo pri razvoju gastritis, peptične razjede in raka želodca, ter izkoreninjenje H. pylori
je pokazala, da se zmanjša možnost ponovitve želodčne razjede [26] in preprečiti nastanek raka želodca [27]. Ker vertikalni prenos v otroštvu je glavni vir okužbe, družinska anamneza H. pylori
okužbo ali H. pylori
-povezana bolezni, je dejavnik tveganja za H. pylori
okužba [28] - [30]. Poleg tega so nedavne nabrali dokaze razkrila številne dejavnike tveganja za raka želodca (alel T na rs2294008, krvno skupino A, zmanjšan želodčno kislino, vnos protonske črpalke zaviralcev /H _{2 adrenergičnih receptorjev, in CagA
v H. pylori
[31]) ali želodčne razjede (alel C pri rs2294008, krvno skupino O, jemanje NSAID, dupa
in H. pylori
) [32 ]. Poleg tega, CYP2C19
genotip je bil povezan z odzivom potrojiti anti H. pylori
zdravljenja, vključno z zaviralci protonske črpalke [33]. Vendar pa naš prejšnji analiza je pokazala, da je SNP rs2294008 in rs505922 ni povezana s H. pylori
razširjenost [13]. Ob zgoraj navedenih informacij v račun, bi bila ocena tveganja za nastanek bolezni in učinkovitosti zdravila nam omogočajo, da določi ustrezen protokol zdravljenja za H. pylori
prevozniki.}

Tu smo ugotovili, da je PSCA
varianta je bistveno povezana z želodčno razjedo. V naši prejšnji analizi, sprememba PSCA ni povezovala s H. pylori
razširjenost [13]. Ker H. pylori
okužba je bila povezana s številnimi boleznimi, kot so MALT limfom [34], idiopatska trombocitopenična purpura [35], atrofični gastritis [36], in NSAID povzroča razjede želodca, je zelo zanimivo, da oceni učinka PSCA
variacije na te bolezni. Upamo, da naše ugotovitve bi prispevala k pojasnitev patogenezo bolezni kot tudi z vzpostavitvijo prilagojenih zdravljenja v prihodnosti.

metod
Etika Statement

Ta raziskovalni projekt je bil odobren z etičnimi odbori na univerzi v Tokiu, RIKEN in Aichi Cancer Center. Vsi udeleženci so se o tem pisno privolitev, kot jih etičnih odborov Univerze v Tokiu in Aichi Cancer Center odobren.

Udeleženci raziskave

Demografski podatki udeležencev študije so povzeti v tabeli 1. skupno od 3.866 želodčnih bolnikov razjede in 20,791 želodca negativne kontrole so bili pridobljeni iz BIOBANK Japonskem, ki se je začel leta 2003 s sredstvi Ministrstva za izobraževanje, kulturo, šport, znanost in tehnologijo, na Japonskem [37]. V BIOBANK Japonskem projekta, so DNA v serumu bolnikov z 47 boleznimi, zbranih s sodelovanjem mrežo 66 bolnišnic po vsej Japonski. Seznam sodelujočih bolnišnic je prikazana v naslednji spletni strani (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html~~HEAD=pobj). Skupno 425 želodca primerih razjed in 1,874 zdravih kontrolah smo pridobili iz Aichi Cancer Center. Diagnozo razjede želodca je na podlagi klinične, endoskopsko in histoloških značilnosti. Seznam vzorcev za nadzor bolezni-mix, ki se uporabljajo v tej študiji je bil prikazan v tabeli S1. Nismo bolnikov z razjedo dvanajstnika ali raka želodca od obeh primerov in kontrol. Deregulacija PSCA so poročali v mnogih vrstah maligne bolezni, kot so prostate, trebušne slinavke, pljuč, mehurja, želodca, holangiokarcinom in raka na požiralniku [14] - [16] [20] [38] [39]. Poleg tega ABO
locus je bila prej izkazalo, da je povezana z različnimi boleznimi, kot so miokardni infarkt in rak trebušne slinavke [40], [41]. Zato smo izločili osebah s temi boleznimi iz nadzora primera spleta. Prav tako izključena predmete s stalnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil.

SNP genotipizacijo

genotipizacije platforme, ki se uporabljajo v tej študiji so prikazani v tabeli 1. skupno 1.862 želodca primerih razjed in 20.791 želodca vzorcev negativnih kontrolnih so genotipizacijo z Illumina humani Hap610-Quad ali Human Hap550v3. Drugi vzorci so bili genotip, ki jih Invader preskusnega sistema (tretjega vala Technologies, Madison, WI) ali TaqMan testa.

Statistična analiza

Združenje SNP rs2294008 in rs505922 s želodca je testiral hi-kvadrat test. Razmerja Kvote so izračunane z upoštevanjem zaščitno alel kot referenčno alel. Združenje SNP, ki Illumina humani Hap610-Quad, genotipiziranih z želodčno razjedo bil preizkušen z multivariatno logistično regresijsko analizo, po prilagoditvi za starost pri zaposlovanju in spol uporabo Plink [42]. Heterogenost v dveh fazah je pregledal testom Cochran Q [43].

Podpora Informacije
Slika S1.
Manhattan plot, ki prikazuje vrednosti genomov vsej P pridružitve. Vrednosti P so bili pridobljeni z logistično regresijsko analizo ob prilagoditvi za starost in spol. Y-os predstavlja vrednosti P -log10 za 480,566 SNP, in njihove kromosomske pozicije, ki so prikazani na x-osi
doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s001
(IOD)
Tabeli S1 .
Genotip pogostost dveh SNP v nadzoru spleta bolezni
doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s002
(DOCX)
Tabela S2.
Rezultat združenje analize želodca v GWAS
doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s003
(DOCX)

Priznanja

Radi bi zahvaliti vsem pacientom in članom Rotary kluba Osaka-Midosuji Okrožnem 2660 Rotary International na Japonskem, ki je daroval svoje DNK za to delo. Zahvaljujemo se tudi Ayako Matsui in Hiroe Tagaya (University of Tokyo), in tehnično osebje Laboratorija za genotipizacijo razvoj, Center za genomske medicine, RIKEN za njihovo tehnično podporo.

• Klinična preskušanja za peptične razjede Disease
• Plos ONE: zmanjšano Izražanje Proangiogenic rastnih faktorjev in njihovih receptorji v želodčnih razjed s cirozo Patients