PLoS ONE: Virkningen af ​​PSCA Variation på mavesår Susceptibility

Abstrakt

mavesår er en af ​​de mest almindelige gastrointestinale lidelser med komplekse ætiologi. For nylig gennemførte vi genomet sammenslutning undersøgelse for sår på tolvfingertarmen og identificeret sygdom modtagelighed variationer på to genetiske loci, der svarer til Prostata stamcelle antigen
( PSCA
) genet og ABO blod gruppe
( ABO
) gen. Her undersøgte vi sammenslutningen af ​​disse variationer med mavesår i to japanske case-kontrol-prøvesæt, i alt 4.291 mavesår tilfælde og 22,665 kontroller. Som et resultat, en C-allel af rs2294008 på PSCA
øgede risikoen for mavesår med odds ratio (OR) på 1,13 ( P
værdi på 5,85 × 10 ^{-7 ) i en additiv model. På den anden side, SNP rs505922 på ABO
udstillet inkonsekvent resultat mellem to kohorter. Vores konklusion antyder tilstedeværelsen af ​​den fælles genetisk variant i patogenesen af ​​gastriske og duodenale ulcera}

Henvisning:. Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, Takahashi A, Ito H, Tanaka H, ​​et al. (2013) Virkningerne af PSCA
Variation på mavesår følsomhed. PLoS ONE 8 (5): e63698. doi: 10,1371 /journal.pone.0063698

Redaktør: Giuseppe Novelli, Tor Vergata-universitetet i Rom, Italien

Modtaget: November 12, 2012; Accepteret: April 7, 2013; Udgivet: 21. maj 2013 |

Copyright: © 2013 Tanikawa et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Det Aichi del af studiet blev støttet af en bevilling-i-støtte fra Ministeriet for Undervisning, Kultur, Sport, Videnskab og Teknologi i Japan [prioriterede områder i Cancer (nr 17.015.018) og innovative områder (nr 221S0001)] og fra ministeriet for Sundhed, Velfærd og Labour i Japan [H24-3-G002 og H23-Application (kræft) -G002]. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavesår er den mest almindelige sygdom i mavetarmkanalen med symptomer på kvalme, opkastning og mavesmerter, og nogle gange forårsager blødning og perforering med akut peritonitis. Langtidsprævalensen af ​​mavesår er 10-15% i de japanske og 4-10% i kaukasere [1] - [3]. Ca. 70% af mavesår patienter og 90% af ulcus duodeni patienter er forbundet med H. pylori
infektion [4]. Da udryddelse af H. pylori
af antibiotika i kombination med proton pomp hæmmer effektivt kan helbrede mavesår [5], H. pylori
er vist at være den væsentligste årsag til mavesår. Selvom næsten 50% af personer på jorden er smittet med H. pylori,
fleste af dem forbliver asymptomatisk hvilket indikerer, at det kliniske resultat efter H. pylori
infektion varierer betydeligt mellem individer. Disse inter-individuelle forskelligheder er påvirket af forskellige faktorer, herunder bakterier undertyper, host reaktion, og deres samspil. Duodenalsår fremme gen A
( Dupa
) i H. pylori
blev indikeret at inducere interleukin (IL) -8 der øger risikoen for sår på tolvfingertarmen og nedsætter risikoen for mavecancer [6], [7]. Ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) og rygning er kendte risikofaktorer for mavesår [8], [9]. Ud over disse bakterielle og miljømæssige faktorer, havde værten genetiske faktorer været impliceret at have nogle roller i risikoen for mavesår. Probanden-wise konkordans på mavesår i enæggede tvillinger var så høj som 23,6%, mens der i dizygote tvillinger var 14,8%. Adskillige kandidat gen tilgange afslørede mulig sammenslutning af genetiske variationer i IL-6
, IL-8
, IL-10
[10], TNF
, LTA
[11], og COX1
[12] med mavesår risiko.

i vores tidligere genom forening bred undersøgelse (GWAS) af sår på tolvfingertarmen hjælp i alt 7.035 tilfælde og 25,323 kontroller, vi identificerede signifikant association af genetiske variationer på PSCA
( prostata stamcelle antigen
) og ABO
blodtype med duodenal ulcus [13]. C allel af rs2294008 på PSCA
øgede risikoen for sår på tolvfingertarmen (odds ratio (OR) på 1,84 med P
værdi på 3,92 × 10 ^{-33) i en recessiv model , hvorimod den faldt risikoen for mavecancer (OR på 0,79 med P Drømmeholdet værdi af 6,79 × 10 -12) som rapporteret tidligere [14]. Vores funktionelle analyser viste, at T allel af SNP rs2294008 skaber en opstrøms translationel initieringskodon og tilføj signalpeptidsekvenserne ved N-terminale del, hvilket resulterer i ændring af proteinet subcellulære lokalisering fra cytoplasma til celleoverfladen. SNP rs505922 på ABO
var også forbundet med sår på tolvfingertarmen i en recessiv model (OR af 1,32 med P
værdi på 1,15 × 10 -10). Da H. pylori
infektion og ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler inducerer gastroduodenal slimhinden skade, som ville forårsage duodenal og mavesår, undersøgte vi rolle varianter i PSCA
og ABO
gener på mavesår risiko blandt japanske befolkning.}

Resultater

i alt 4.291 mavesår tilfælde og 22,665 kontroller uden at have den tidligere historie af sår på tolvfingertarmen eller kontinuerlig NSAID indtag blev rekrutteret fra biobanken Japan og Aichi Cancer center (tabel 1). Vi derefter genotype SNP rs2294008 og rs505922 i to case-kontrol prøvesæt og undersøgt sammenhængen med mavesår i tre genetiske modeller (additive, recessive, og dominerende model) (tabel 2). At forøge den statistiske effekt af dette studie anvendte vi individer med en af ​​22 sygdomme som kontrolprøver. Derfor evalueret vi confounding effekt af sygdom mix kontrolprøver anvendes i denne analyse. SNPs rs2294008 og rs505922 viste ikke signifikant sammenhæng mellem case-mix kontroller (n = 19,884) og raske frivillige (n = 2.781) (tabel S1). Desuden har begge SNPs viser ikke den væsentlige afvigelse fra HWE (Hardy-Weinberg ligevægt) i hver sygdomsgruppe. Derfor sygdom mix kontrol synes ikke at stort set påvirke foreningen resultat i vores analyse.

Resultatet af foreningen analyser viste, at mavesår patienter havde en højere frekvens af C allel ved rs2294008 end kontrolgruppen i begge sæt (39,7 % vs 36,9% og 40,1% versus 37,0%, henholdsvis). En meta-analyse af de to undersøgelser viste signifikant association af rs2294008 i en additiv model uden tegn på heterogenitet (P = 5,85 × 10 ^{-7 med OR på 1,13), selv om foreningen ikke var statistisk signifikant blandt Aichi Cancer center-kohorten sandsynligvis på grund af mindre stikprøve. Risikofaktorer alleler (C allel ved rs2294008) i de to prøvesæt var konsistente mellem tolvfingertarmen og mavesår, hvilket indikerer rolle PSCA
variation som almindelige genetiske faktorer for mavesår. Men virkningen af ​​denne variation på mavesår risikoen ikke var så stærk som dem på sår på tolvfingertarmen tidligere rapporteret [13].}

På den anden hænder, viste SNP rs505922 inkonsistente resultater mellem to kohorter. A T allel af rs505922 øget mavesår risiko i alle tre genetiske modeller i BioBank Japan kohorte. Imidlertid mavesår patienter udviste lavere frekvens (53,5%) af en T-allel end de raske kontroller (55,1%) i Aichi Cancer Center kohorte. Derfor yderligere association analyse er afgørende for at fastlægge den rolle, ABO
variationer på mavesår modtagelighed.

Da vi har genotype resultater af 1.862 mavesår tilfælde og 17,482 kontroller analyseret af Illumina Menneskelig Hap610- Quad GeneChip gennemførte vi hele genomet screening bruge disse prøvesæt. Selvom 62 SNPs udstillet suggestive foreninger med P
værdier på mindre end 1 × 10 ^{-4, ingen SNPs ryddet genom bred signifikant tærskel (tabel S2 og figur S1). Således har vores prøvesæt ikke tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise mavesår modtagelighed loci af GWAS.}

Vi undersøgte også sammenslutningen af ​​tidligere rapporterede gener med mavesår (tabel 3). Vi valgte 32 SNPs på fem gen loci, der var blevet genotypede af Illumina Humant Hap610-Quad GeneChip. Som et resultat, to loci på LTA
og PTGS1
angivet uanstændige forening (P = 1,64 × 10 ^{-3 og 0,0376), selv om disse foreninger var ikke statistisk signifikante efter Bonferroni korrektion ( P
< 0,00156 = 0,05 /32). er nødvendige for at belyse den rolle, som disse variationer på mavesår således yderligere analyser.}

Diskussion

Udviklingen af ​​mavesår er bestemt af samspillet mellem mavesyresekretion og mucosale resistens, men deres slave patogenese er ikke fuldt belyst. Gastrisk slim, et gelatinøst materiale udskilles af gastriske mukøse celler, tjener som et urørte lag, hvorigennem diffusion af syre og pepsin reduceres. Vi her fundet, at variation i PSCA
genet var signifikant associeret med mavesår. PSCA blev oprindeligt identificeret som et tumorantigen der blev højt udtrykt i prostata, blære, og bugspytkirtelkræft væv [15], [16]. Eftersom tumorceller behandlet med anti-PSCA antistof udviste en vækst undertrykkende virkning [17], [18], celleoverflade-PSCA anses for at spille en vigtig rolle i celleproliferation. I modsætning hertil blev også rapporteret nedregulering af PSCA i mave- og kræft i spiserøret væv [19], [20]. Således er den rolle, PSCA i carcinogenese stadig kontroversiel [21]. Disse forskellige virkninger af PSCA mellem forskellige cancertyper kan delvis forklares med effekten af ​​genetisk variation. Individer, der bærer T-allelen ved rs2294008 udtrykker PSCA proteiner med en yderligere fragment af ni aminosyrer ved N-terminale del [13]. På den anden side, individer, der bærer C-allelen ved rs2294008 udtrykke et kortere PSCA protein, som mangler signalpeptidet og forudsiges at være lokaliseret i cytoplasmaet uden glycosylering [22]. Vi fandt også, at det cytosoliske kortere PSCA protein var mere modtagelige for proteasomalaktivitet nedbrydning end den lange PSCA protein ved celleoverfladen. Da PSCA-afledte peptider blev rapporteret at være et mål for T-celle-baseret immunterapi af fremskreden prostatacancer [23], ville den kortere PSCA protein forårsage aktivering af CD4-positive og /eller CD8-positive T-celler og efterfølgende fremme epitel slimhinde skade [24]. Modsat indikerer den lange PSCA protein ved celleoverfladen lette mucosal reparation ved at øge epitelcelleproliferation. Desuden blev T allel af SNP rs2294008 vist at være associeret med højere mRNA og proteinekspression [25]. Således indvirkning PSCA på mavesår og carcinogenese kunne reguleres af PSCA
variation.

H. pylori
spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​gastritis, mavesår og gastrisk cancer og udryddelse af H. pylori
vist at nedsætte en gentagelse af mavesår [26] og forhindre udbrud af mavekræft [27]. Da vertikal transmission i barndommen er den største smittekilde, familie historie af H. pylori
infektion eller H. pylori
-relaterede sygdomme er en risikofaktor for H. pylori
infektion [28] - [30]. Desuden seneste akkumulerede beviser afslørede en række risikofaktorer for mavekræft (T-allelen ved rs2294008, blodtype A, nedsat mavesyre, indtagelse af protonpumpehæmmer /H _{2 blokker, og CagA
i H. pylori
[31]) eller mavesår (C allel ved rs2294008, blodtype O, NSAID indtag, Dupa
i H. pylori
) [32 ]. Desuden CYP2C19
genotype var forbundet med svaret at tredoble anti- H. pylori
behandling inklusive protonpumpehæmmer [33]. afslørede imidlertid vores tidligere analyse, at SNP rs2294008 og rs505922 ikke forbundet med H. pylori
forekomst [13]. Tager ovenstående oplysninger i betragtning, ville estimeringen af ​​risiko for sygdom og narkotika effektivitet gør det muligt at afgøre, hvilken behandling protokol for H. pylori
luftfartsselskaber.}

Her fandt vi, at PSCA
variant var signifikant associeret med mavesår. I vores tidligere analyse, havde PSCA variation ikke forbinder med H. pylori
forekomst [13]. Da H. pylori
infektion var forbundet med mange sygdomme, såsom MALT lymfom [34], ITP [35], atrofisk gastritis [36], og NSAID-induceret mavesår, er det meget interessant at vurdere effekten af ​​ PSCA
variation på disse sygdomme. Vi håber, at vores resultater vil bidrage til belysning af sygdommens patogenese samt til etablering af personlige medicinske behandlinger i fremtiden.

Metoder

Etik Statement

Dette forskningsprojekt blev godkendt af de etiske komiteer på universitetet i Tokyo, Riken, og Aichi Cancer center. Alle deltagere forudsat skriftligt informeret samtykke, som er godkendt af de etiske komiteer ved universitetet i Tokyo og Aichi Cancer Center.

Undersøgelse deltagere

De demografiske oplysninger om undersøgelsens deltagere er sammenfattet i tabel 1. I alt af 3.866 mavesår patienter og 20,791 gastrisk ulcus negative kontroller blev opnået fra BioBank Japan, der blev indledt i 2003 med støtte fra Ministeriet for Undervisning, Kultur, Sport, Videnskab og Teknologi, Japan [37]. I BioBank Japan Project, blev DNA og serum af patienter med 47 sygdomme indsamles gennem samarbejde netværk af 66 sygehuse i hele Japan. Listen over deltagende hospitaler er vist i følgende hjemmeside (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html). I alt 425 mavesår tilfælde og 1,874 raske kontroller blev opnået fra Aichi Cancer Center. Diagnosen mavesår var baseret på kliniske, endoskopisk, og histologiske træk. Liste over sygdom-mix kontrolprøver anvendt i denne undersøgelse blev vist i tabel S1. Vi ekskluderede patienter med ulcus duodeni eller mavekræft fra begge tilfælde og kontroller. Deregulering af PSCA blev rapporteret i mange typer af malignitet, såsom prostata, pancreas, lunge, blære, mave, cholangiocarcinom, og esophageal cancer [14] - [16], [20], [38], [39]. Desuden ABO
locus blev tidligere vist at være associeret med forskellige sygdomme såsom myokardieinfarkt og pancreascancer [40], [41]. Derfor har vi udelukket individer med disse sygdomme fra tilfælde mix kontrol. Vi ekskluderede også de emner med kontinuerlig NSAID indtag.

SNP Genotypning

genotypebestemmelse platforme anvendt i denne undersøgelse er vist i tabel 1. I alt 1.862 mavesår tilfælde og 20.791 gastrisk ulcus negative kontrolprøver blev genotypet med Illumina Menneskelig Hap610-Quad eller med menneskelige Hap550v3. De andre prøver blev genotypebestemt af Invader analysesystem (tredje bølge Technologies, Madison, WI) eller Taqman assay.

Statistisk analyse

Foreningen af ​​SNPs rs2294008 og rs505922 med mavesår blev testet af chi-square test. Nøgletallene Odds blev beregnet ved at overveje den beskyttende allel som reference allel. Foreningen af ​​SNPs genotypede af Illumina Menneskelig Hap610-Quad med mavesår blev testet ved multivariat logistisk regressionsanalyse efter justering for alder ved rekruttering og køn ved hjælp Plink [42]. Heterogenitet på tværs af to etaper blev undersøgt af Cochran Q test [43].

Støtte Information
Figur S1.
Manhattan plot viser genom-dækkende P-værdier for foreningen. P-værdier blev opnået ved logistisk regressionsanalyse ved justering for alder og køn. Y-aksen repræsenterer de -log10 P værdier på 480,566 SNP'er, og deres kromosomale positioner er vist på x-aksen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s001
(TIF)
tabel S1 .
Genotype frekvens på to SNPs i sygdom mix kontrol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s002
(DOCX)
tabel S2.
Resultatet af foreningen analyse af Mavesår i GWAS
doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s003
(DOCX)

Tak

Vi vil gerne takke alle patienter og medlemmerne af Rotary Club of Osaka-Midosuji District 2660 Rotary International i Japan, der donerede deres DNA for dette arbejde. Vi har også takke Ayako Matsui og Hiroe Tagaya (University of Tokyo), og det tekniske personale på Laboratoriet for Genotypning Development, Center for Genomic Medicin, RIKEN for deres tekniske support.

• Kliniske forsøg for mavesår Disease
• PLoS ONE: Den Formindsket Angivelse af proangiogen vækstfaktorer og deres receptorer i mavesår af cirrosepatienter