Финансирование:. Айти часть исследования была поддержана грантом-в-помощь от Министерства образования, культуры, спорта, науки и техники Японии [Приоритетные области рака (№ 17015018) и инновационных направлений (№ 221S0001)] и от Министерства здравоохранения, социального обеспечения и Подвигах Японии [H24-3-G002 и H23-заявка (рак) -G002]. Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение Результаты H. пилори Заявление по этике Этот исследовательский проект был одобрен этическими комитетами в университете Токио, RIKEN и Айти онкологического центра. Все участники дали письменное информированное согласие, как одобрено этическими комитетами Университета Токио и Айти онкологического центра. демографические данные участников исследования приведены в таблице 1. В общей из 3,866 больных язвенной болезни желудка, а также 20,791 язвенной болезни желудка отрицательных контролей были получены из биобанке Японии, который был начат в 2003 году при финансовой поддержке Министерства образования, культуры, спорта, науки и техники, Япония [37]. В Японии проекта биобанке, ДНК и сыворотке крови больных с заболеваниями 47 были собраны через сотрудничество сеть 66 больниц по всей Японии. Список участвующих больниц показан на следующем веб-сайте (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html~~HEAD=pobj). В общей сложности 425 случаев желудочных язв и здоровых 1874 были получены из онкологического центра Айти. Диагноз язвенной болезни желудка была основана на клинических, эндоскопических и гистологических признаков. Список контрольных образцов признаков заболевания смеси, используемые в данном исследовании было показано в таблице S1. Мы исключили пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки или рак желудка от обоих случаев и контроля. Дерегуляция ВВЦУ было сообщено во многих типах злокачественных новообразований, таких как простаты, поджелудочной железы, легких, мочевого пузыря, желудка, холангиокарциномой и рака пищевода [14] - [16], [20], [38], [39]. Кроме того, АВО Выражение признательности
<р> язвенная болезнь является наиболее распространенным заболеванием желудочно-кишечного тракта с симптомами тошноты, рвоты и боли в животе, а иногда вызывает кровотечение и перфорация с острым перитонитом. распространенность в течение жизни язвенной болезни составляет 10-15% в японском языке и 4-10% у европеоидов [1] - [3]. Около 70% пациентов с язвенной болезнью желудка и 90% пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки связаны с H. Pylori
инфекции [4]. Поскольку искоренение H. пилори
антибиотиками в сочетании с ингибитором протонной помпы может эффективно вылечить язвенную болезнь [5], H. пилори
Показано, что основной причиной язвенной болезни. Хотя почти 50% людей на Земле заражены H. пилори,
большинство из них остаются бессимптомными что указывает на клинический исход после H. Pylori
инфекция существенно различается между отдельными людьми. Эти межиндивидуальных различны зависят от различных факторов, в том числе бактерии подтипа, реакции организма хозяина, и их взаимодействие. перстной кишки продвижения ген А
( DUPA
) в H. пилори
было показано, чтобы побудить интерлейкина (IL) -8, что повышает риск развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и уменьшает риск развития рака желудка [6], [7]. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и курение являются известными факторами риска для язвенной болезни [8], [9]. В дополнение к этим бактериальным и факторы окружающей среды, генетические факторы были вовлечены, чтобы иметь некоторые роли в риске язвенной болезни. Пробанда-накрест скорость конкорданс язвенной болезни у монозиготных близнецов достигала 23,6% в то время как в дизиготных составил 14,8%. Существует несколько подходов генов-кандидатов выявили возможную связь генетических вариаций в IL-6
, IL-8
, Ил-10
[10],
[11], и COX1
[12] с язвенной риск язвенной болезни.
<р> В нашем предыдущем генома широкий ассоциации исследования (GWAS) язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с помощью в общей сложности 7035 случаев и 25,323 контроля, мы определили существенную связь генетических вариаций в ВВЦУ
( простаты стволовых клеток антиген
) и ABO
группа крови с двенадцатиперстной кишки язвенной болезни [13]. С аллель rs2294008 в ВВЦУ
повышает риск развития язвы двенадцатиперстной кишки (отношение шансов (OR) 1,84 с P
значение 3,92 × 10 -33) в рецессивного модели , в то время как она снижает риск рака желудка (или 0,79 с P значение
из 6,79 × 10 -12), как сообщалось ранее [14]. Наши функциональные анализы показали, что Т аллель SNP rs2294008 создает восходящий трансляционный инициирующий кодон и добавьте сигнальный пептид последовательности на N-концевой части, в результате чего изменение белка внутриклеточной локализации из цитоплазмы в клеточной поверхности. SNP rs505922 на ABO
был также связан с язвой двенадцатиперстной кишки в рецессивного модели (OR 1,32 с P
значение 1,15 × 10 -10). Так как H. Pylori
инфекция и нестероидные противовоспалительные препараты индуцируют гастродуоденальной повреждения слизистой, которое приводит язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, мы исследовали роль вариантов в ВВЦУ
и ABO
генов на желудка риск язвенной болезни среди населения Японии.
<р> в общей сложности 4,291 желудка случаев язвенной болезни желудка и 22,665 контроля, не имея анамнезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или непрерывного приема НПВС были набраны из биобанке Японии и Айти ракового центра (таблица 1). Затем мы генотипирование SNP rs2294008 и rs505922 в двух сетах образца случай-контроль и исследовали ассоциацию с язвенной болезнью желудка в течение трех генетических моделей (аддитивных, рецессивным, и доминирующая модель) (таблица 2). Для увеличения статистической мощности этого исследования, мы использовали предметы с любым из 22 заболеваний, как контрольных образцов. Поэтому мы оценивали эффект сбивающий контрольных образцов смеси болезни, используемых в этом анализе. SNPs rs2294008 и rs505922 не показали значимую связь между элементами управления случая микширования (n = 19,884) и здоровых добровольцев (n = 2,781) (таблица S1). Кроме того, оба ОНП не показывают значительное отклонение от HWE (Харди-Вайнберга) в каждой группе заболеваний. Поэтому контроль смешивания болезнь, кажется, не в значительной степени влияют на результат объединения в нашем анализе.
<Р> Результаты анализов ассоциации показали, что желудочные больных язвенной болезнью имели более высокую частоту C аллеля в rs2294008, чем в контрольной группе в обоих наборах (39,7 % против 36,9% и 40,1% против 37,0%, соответственно). Мета-анализ двух исследований показали значительное объединение rs2294008 в аддитивной модели без признаков гетерогенности (P = 5,85 × 10 -7 с OR 1,13), хотя ассоциация не была статистически значимой среди Айти рака Центр когорты, вероятно, из-за меньшего размера выборки. аллели риска (C аллеля rs2294008) в двух наборах образцов были совместимы между язвой двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка, что указывает на роль вариации ВВЦУ
как общие генетические факторы для язвенной болезни. Однако влияние этого изменения на желудочную риска язвенной болезни не была столь сильна, как те, на язвы двенадцатиперстной кишки сообщалось ранее [13].
<Р> С другой руки, SNP rs505922 показали противоречивые результаты между двумя когорт. Т аллель rs505922 увеличилась желудка риск язвы во всех трех генетических моделей в биобанке Японии когорте. Тем не менее, язвенной болезни желудка пациенты выставлены более низкую частоту (53,5%) из Т аллеля, чем у здоровых контрольной группы (55,1%) в когорте Aichi онкологического центра. Таким образом, дальнейший анализ ассоциации имеет важное значение для определения роли ABO
вариации на желудочном восприимчивостью язву.
<Р> Так как мы имеем результаты генотипирования 1,862 желудка случаев язвенной болезни и 17,482 контроля анализировали с помощью Illumina человека Hap610- Quad GeneChip, мы провели весь скрининг генома с использованием этих набора образцов. Хотя 62 ОНП выставлены наводящие на ассоциации с P
значения менее 1 × 10 -4, не ОНП не будет очищен генома широкий значительный порог (Таблица S2 и S1) Рис. Таким образом, наша выборка множество не обладали достаточной статистической мощностью для выявления язвенной болезни желудка восприимчивость локусов по GWAS.
<Р> Мы также исследовали ассоциацию сообщалось ранее генов с язвенной болезнью желудка (таблица 3). Мы выбрали 32 ОНП в пяти генных локусов, которые были генотипированных от Illumina Human Hap610-Quad GeneChip. В результате, два локуса в LTA
и PTGS1
указывается наводит на мысль об ассоциации (P = 1,64 × 10 -3 и 0,0376), хотя эти ассоциации не были статистически значимыми после коррекции Бонферрони ( P
&л; 0,00156 = 0,05 /32). Таким образом, дальнейшие анализы необходимо выяснить роль этих вариаций на язвы желудка.
Обсуждение
<р> Развитие язвенной болезни желудка определяется взаимодействием между секреции желудочной кислоты и слизистых оболочек сопротивление, однако их сошка патогенез полностью не выяснены. Желудочной слизи, желатиновый материал, выделяемый слизистой оболочки желудка клетками, служит неперемешиваемого слой, через который диффузия кислоты и пепсина снижается. Мы здесь обнаружили, что вариации в гена ВВЦУ
был в значительной степени связано с язвой желудка. ВВЦУ первоначально был идентифицирован как опухолевый антиген, который экспрессируется на высоком уровне в простаты, мочевого пузыря, поджелудочной железы и раковых тканей [15], [16]. Так как опухолевые клетки, обработанные анти-PSCA антитела проявляли эффект подавляющую рост [17], [18], на поверхности клетки-ВВЦУ считается, играет важную роль в пролиферации клеток. В отличие от этого, также было сообщено вниз регулирование ВВЦУ в желудочном и пищевода раковых тканей [19], [20]. Таким образом, роль ВВЦУ в канцерогенеза остается спорным [21]. Эти разнообразные эффекты ВВЦУ среди различных типов рака может быть частично объяснено влиянием генетической изменчивости. Лица, несущие аллель Т в rs2294008 выразить ВВЦУ белки с дополнительным фрагментом из девяти аминокислот в N-концевой части [13]. С другой стороны, отдельные лица, несущие аллель C в rs2294008 выразить более короткий белок PSCA которого отсутствует сигнальный пептид и предсказывается локализован в цитоплазме без гликозилирования [22]. Мы также обнаружили, что цитозольного короче белок ВВЦУ был более восприимчивыми к деградации протеосомальной, чем длинный белок PSCA на клеточной поверхности. Поскольку PSCA-пептиды, как сообщалось, мишенью Т-клеточного звена на основе иммунотерапия распространенного рака предстательной железы [23], тем короче белок ВВЦУ бы вызвать активацию CD4-положительных и /или CD8-позитивных Т-клеток, а в дальнейшем способствовать эпителиально травмы слизистой оболочки [24]. В отличие от этого, длинный белок ВВЦУ на клеточной поверхности может облегчить слизистого ремонт, увеличивая пролиферацию эпителиальных клеток. Кроме того, было показано, Т аллеля SNP rs2294008, связано с более высокими мРНК и экспрессию белка [25]. Таким образом, влияние ВВЦУ на язвенной болезни желудка и канцерогенеза может регулироваться вариации ВВЦУ
.
играет важную роль в развитии гастрита, язвенной болезни и рака желудка, а также искоренение H. пилори
было показано снижение рецидивов язвенной болезни желудка [26] и предотвратить развитие рака желудка [27]. Так как вертикальная передача в детском возрасте является основным источником инфекции, семейной истории H. пилори
инфекции или H. Pylori
заболевания является о связанных фактором риска для H. Pylori
инфекции [28] - [30]. Кроме того, недавние накопленные свидетельства выявили ряд факторов риска развития рака желудка (Т аллеля rs2294008, крови А, снижение желудочной кислоты, потребление протонного насоса ингибитора /H <югу> 2-блокатора и CagA
в H. пилори
[31]) или язвенная болезнь желудка (с аллель rs2294008, группа крови O, прием НПВС, DUPA
в H. пилори
) [32 ]. Кроме того, CYP2C19
генотип был связан с ответом утроить анти H. пилори
терапия, включающая ингибитор протонной помпы [33]. Тем не менее, наш предыдущий анализ показал, что SNP rs2294008 и rs505922 не связано с H. Pylori
распространенность [13]. Принимая выше информацию во внимание, оценка риска заболевания и эффективности препарата позволит нам определить соответствующий протокол лечения для H. Pylori
носителей.
<р> Здесь мы обнаружили, что ВВЦУ
вариант был в значительной степени связано с язвой желудка. В нашем предыдущем исследовании, изменчивость ВВЦУ не ассоциировать с H. Pylori
распространенность [13]. Так как H. Pylori
инфекция была связана со многими заболеваниями, такими как MALT лимфомы [34], идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [35], атрофический гастрит [36], и НПВС-индуцированные язвы желудка, очень интересно оценить эффект ВВЦУ
вариация на этих заболеваний. Мы надеемся, что наши результаты будут способствовать выяснению патогенеза болезни, а также к созданию персонализированных медицинских процедур в будущем.
Методы
Участники исследования
локус был ранее показано, что связано с различными заболеваниями, такими как инфаркт миокарда и рака поджелудочной железы [40], [41]. Таким образом, мы исключили субъектов с этими заболеваниями из управления случая смешивания. Мы также исключили субъектов с непрерывным приемом НПВС.
SNP генотипирования
<р> генотипирования платформы, используемые в данном исследовании, приведены в таблице 1. В общей сложности 1,862 желудка случаев язвенной болезни и 20791 язвенной болезни желудка образцов отрицательного контроля генотипирования с Illumina человека Hap610-Quad или с человеческими Hap550v3. Остальные образцы генотипированы системой Invader анализа (Третья волна технологии, Madison, WI) или Taqman анализа.
Статистический анализ
<р> Ассоциация SNPs rs2294008 и rs505922 с язвенной болезнью желудка была проверена критерий хи-квадрат. Коэффициенты Коэффициенты были рассчитаны с учетом защитной аллель в качестве опорного аллеля. Ассоциация полиморфизмов генотипированных по Illumina человека Hap610-Quad с язвой желудка тестировали многофакторного логистического регрессионного анализа при корректировке по возрасту при приеме на работу и полу с помощью Plink [42]. Неоднородность через два этапа исследовали с помощью теста Cochran Q [43].
Поддержка информации Рисунок S1 изображения.
Манхэттен с указанием генома значения Р ассоциации участка. Значения P получены логистическим регрессионного анализа при корректировке по возрасту и полу. Ось ординат представляет -log10 P значения 480,566 ОНП, и их хромосомные позиции показаны на оси х
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s001
(TIF)
таблице S1 ,
Генотип частота двух полиморфизмов в контрольной смеси болезни
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s002
(DOCX)
Таблица S2.
Результат анализа ассоциации язвенной болезни желудка в GWAS
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s003
(DOCX)
<р> Мы хотели бы поблагодарить всех пациентов и членов Ротари-клуба Осака-Midosuji District 2660 Rotary International в Японии, которая пожертвовала свою ДНК для этой работы. Мы также благодарим Аяко Мацуи и Hiroe Tagaya (Токийский университет), а также технический персонал лаборатории для генотипирования развития, Центра геномной медицины, RIKEN для их технической поддержки.
Генетический риск аутоиммунитета может быть связан с различиями в микробиоме кишечника.
Риск рака пищевода можно снизить с помощью эзомепразола и аспирина в низких дозах.
Растительная диета может вылечить ревматоидный артрит
Грибы и бактерии в кишечнике могут в равной степени влиять на здоровье человека и тяжесть заболевания.
У женщин больше шансов заболеть длительным COVID?
Метабаркодирование ДНК может улучшить анализ рациона человека
Повышение рисков биозащиты, создаваемых синтетической биологией
Исследование, проведенное по заказу Министерства обороны США, показало, что существует несколько инструментов генной инженерии, которые можно использовать для создания биологического оружия за коротки
Устойчивость к антибиотикам удвоится всего за два десятилетия
Устойчивость к антибиотикам представляет собой серьезную проблему для многих ранее излечимых инфекционных заболеваний. В настоящий момент, Доказано, что устойчивость к антибиотикам растет гораздо быст
Обычный грибок, обнаруженный на коже, может вызвать воспалительное заболевание кишечника.
Терапия, направленная на определенные комменсальные грибы, может предоставить новый способ лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), по мнению исследователей Лос-Анджелеса. Фон |