PLOS ONE: Impact de PSCA Variation sur Ulcère gastrique Susceptibility

Résumé

Ulcère gastro-duodénal est l'un des troubles gastro-intestinaux les plus fréquents avec étiologie complexe. Récemment, nous avons procédé à l'étude de l'association large du génome de l'ulcère duodénal et identifié des variations de susceptibilité de la maladie à deux loci génétiques correspondant à la l'antigène des cellules souches de la prostate
( PSCA
) gène et la ABO sang ( ABO
) le gène de groupe. Ici, nous avons étudié l'association de ces variations avec l'ulcère gastrique dans deux ensembles d'échantillons de cas-témoins japonais, un total de 4291 cas d'ulcère gastrique et 22,665 contrôles. En conséquence, un C-allèle rs2294008 à PSCA
a augmenté le risque d'ulcère gastrique avec odds ratio (OR) de 1,13 ( P
valeur de 5,85 × 10 ^{-7 ) dans un modèle additif. D'autre part, rs505922 SNP sur ABO
résultat incohérent exposé entre deux cohortes. Notre constatation implique la présence de la variante génétique commune dans la pathogenèse des ulcères gastriques et duodénaux}

Citation:. Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, Takahashi A, Ito H, Tanaka H, ​​et al. (2013) Impact de PSCA
Variation sur Ulcère gastrique Susceptibilité. PLoS ONE 8 (5): e63698. doi: 10.1371 /journal.pone.0063698

Editeur: Giuseppe Novelli, Université Tor Vergata de Rome, Italie

Reçu 12 Novembre 2012; Accepté 7 Avril 2013; Publié: 21 mai 2013

Droit d'auteur: © 2013 Tanikawa et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Le Aichi une partie de l'étude a été soutenue par une subvention en aide du ministère de l'Education, Culture, sports, science et technologie du Japon [Domaines prioritaires du cancer (n ° 17015018) et les zones innovantes (n ° 221S0001)] et du ministère de la Santé, Bien-être et Labours du Japon [H24-3-G002 et H23-application (cancer) -G002]. Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

ulcère gastro-duodénal est la maladie la plus fréquente dans le tractus gastro-intestinal avec des symptômes de nausées, des vomissements et des douleurs abdominales, et provoque parfois une hémorragie et de perforation avec péritonite aiguë. la prévalence à vie de l'ulcère gastro-duodénal est de 10-15% dans les japonais et 4-10% chez les Caucasiens [1] - [3]. Environ 70% des patients atteints d'un ulcère gastrique et 90% des patients atteints d'un ulcère duodénal sont associés à H. pylori de l'infection [4]. Depuis l'éradication de la H. pylori
par des antibiotiques en association avec un inhibiteur de la pompe protons peut effectivement guérir l'ulcère peptique [5], H. pylori
se révèle être la principale cause de l'ulcère gastro-duodénal. Bien que près de 50% des individus sur la terre sont infectés par H. pylori,
plupart d'entre eux restent asymptomatiques indiquant que le résultat clinique après la H. pylori de l'infection varie considérablement entre les individus. Ces diversités inter-individuelles sont affectées par divers facteurs, y compris les bactéries sous-types, la réponse de l'hôte, et leur interaction. Ulcère duodénal gène promoteur A
( Dupa
) dans H.
pylori a été indiqué pour induire l'interleukine (IL) -8 qui augmente le risque d'ulcère duodénal et diminue le risque de cancer gastrique [6], [7]. non stéroïdiens anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et le tabagisme sont connus des facteurs de risque pour l'ulcère gastro-duodénal [8], [9]. En plus de ces facteurs bactériens et environnementaux, les facteurs génétiques de l'hôte ont été mis en cause pour avoir des rôles dans le risque d'ulcère gastro-duodénal. taux de concordance Proband-sage de l'ulcère gastro-duodénal chez les jumeaux monozygotes était aussi élevé que 23,6%, tandis que chez les jumeaux dizygotes était de 14,8%. Plusieurs approches de gènes candidats ont révélé l'association possible de variations génétiques dans IL-6
, IL-8
, IL-10
[10], TNF
, LTA
[11], et COX1
[12] avec un risque d'ulcère gastro-duodénal.

Dans notre génome précédente étude à l'échelle de l'association (GWAS) de l'ulcère duodénal en utilisant un total de 7,035 cas et 25,323 contrôles, nous avons identifié l'association significative des variations génétiques à PSCA
( antigène prostatique souches de cellules
) et le ABO
groupe sanguin avec duodénale ulcère [13]. L'allèle C de rs2294008 à PSCA
a augmenté le risque d'ulcère duodénal (odds ratio (OR) de 1,84 avec P
valeur de 3,92 × 10 ^{-33) dans un modèle récessif , tandis qu'il a diminué le risque de cancer gastrique (OR de 0,79 avec P
valeur de 6,79 × 10 -12) comme indiqué précédemment [14]. Nos analyses fonctionnelles ont révélé que l'allèle du SNP rs2294008 T crée un codon d'initiation de la traduction en amont et ajouter les séquences de peptide signal à la partie N-terminale, ce qui entraîne une altération de la protéine localisation subcellulaire du cytoplasme vers la surface cellulaire. rs505922 SNP sur ABO
a également été associée à un ulcère duodénal dans un modèle récessif (OR de 1,32 avec P
valeur de 1,15 × 10 -10). Depuis H. infection et non-stéroïdiens anti-inflammatoires des médicaments d'pylori induire des lésions de la muqueuse gastro-duodénale qui provoquerait duodénal et de l'ulcère gastrique, nous avons examiné le rôle des variantes dans les PSCA
et ABO
gènes le risque de l'ulcère gastrique chez la population japonaise.}

Résultats

Un total de 4291 cas d'ulcère gastrique et 22,665 contrôles sans avoir l'histoire passée de l'ulcère duodénal ou la prise d'AINS en continu ont été recrutés à partir du BioBank Japon et la Aichi Cancer Center (tableau 1). Nous avons ensuite génotypage SNP rs2294008 et rs505922 dans deux ensembles d'échantillons cas-témoins et examiné l'association avec l'ulcère gastrique en trois modèles génétiques (additifs, récessive et dominante modèle) (tableau 2). Pour augmenter la puissance statistique de cette étude, nous avons utilisé des sujets avec l'une des 22 maladies comme échantillons de contrôle. Par conséquent, nous avons évalué l'effet de confusion des échantillons de contrôle des maladies de mélange utilisés dans cette analyse. rs2294008 et rs505922 SNP ne montrent pas d'association significative entre les contrôles cas-mix (n = 19,884) et des volontaires sains (n ​​= 2,781) (tableau S1). En outre, les deux SNP n'a pas montré l'écart important par HWE (Hardy-Weinberg) dans chaque groupe de la maladie. Par conséquent, les contrôles maladie mix semblent pas affecter largement le résultat de l'association dans notre analyse.

Les résultats de l'association analyses ont révélé que les patients d'ulcère gastrique avaient une fréquence plus élevée de l'allèle C à rs2294008 que le groupe de contrôle dans les deux ensembles (39,7 % vs 36,9% et 40,1% vs 37,0%, respectivement). Une méta-analyse des deux études ont montré l'association significative de rs2294008 dans un modèle additif sans preuve d'hétérogénéité (P = 5,85 × 10 ^{-7 avec OR de 1,13), bien que l'association n'a pas été statistiquement significative entre le cancer Aichi Centre cohorte probablement en raison de plus petite taille de l'échantillon. allèles de risque (C des allèles à rs2294008) dans les deux ensembles d'échantillons étaient compatibles entre l'ulcère duodénal et de l'ulcère gastrique, indiquant le rôle de PSCA
variation des facteurs génétiques communs pour l'ulcère gastro-duodénal. Cependant l'impact de cette variation sur le risque de l'ulcère gastrique n'a pas été aussi forte que celles de l'ulcère duodénal rapporté précédemment [13].}

Sur les autres mains, rs505922 SNP a montré des résultats contradictoires entre deux cohortes. Un allèle T de rs505922 risque accru d'ulcère gastrique dans les trois modèles génétiques dans BioBank Japon cohorte. Cependant, les patients présentaient un ulcère gastrique fréquence inférieure (53,5%) d'un allèle T que les témoins en bonne santé (55,1%) dans la cohorte Aichi Cancer Center. Par conséquent, une analyse plus approfondie de l'association est essentielle pour déterminer le rôle de ABO de les variations sur l'ulcère gastrique susceptibilité.

Puisque nous avons des résultats génotypage de 1.862 cas d'ulcère gastrique et 17,482 contrôles analysés par Illumina Hap610- humain Quad GeneChip, nous avons effectué le dépistage du génome entier en utilisant ces échantillons ensemble. Bien que 62 SNP présentaient des associations suggestives avec Les valeurs P
de moins de 1 × 10 ^{-4, aucun SNP effacé génome large seuil significatif (tableau S2 et S1 Figure). Ainsi, notre ensemble de l'échantillon n'a pas la puissance statistique suffisante pour détecter l'ulcère gastrique loci de susceptibilité par GWAS.}

Nous avons également étudié l'association de gènes précédemment rapportés avec l'ulcère gastrique (tableau 3). Nous avons sélectionné 32 SNPs à cinq loci de gènes qui ont été génotypés par Illumina Human Hap610-Quad GeneChip. En conséquence, deux loci à LTA
et PTGS1
indiqué association suggestive (P = 1,64 × 10 ^{-3 et 0,0376), bien que ces associations ne sont pas statistiquement significative après correction de Bonferroni ( P
< 0,00156 = 0,05 /32). Ainsi d'autres analyses sont nécessaires pour élucider le rôle de ces variations sur l'ulcère gastrique.}

Discussion

Le développement de l'ulcère gastrique est déterminé par l'interaction entre la sécrétion d'acide gastrique et la muqueuse de résistance, mais leur sous-fifre pathogenèse n'a pas été complètement élucidé. le mucus gastrique, une matière gélatineuse sécrétée par les cellules muqueuses gastriques, sert de couche non agitée à travers laquelle la diffusion de l'acide et de pepsine est réduite. Nous avons trouvé ici que la variation dans le PSCA
gène était significativement associée à l'ulcère gastrique. PSCA a été initialement identifiée comme étant un antigène tumoral qui a été fortement exprimé dans la prostate, la vessie et les tissus de cancer du pancréas [15], [16]. Etant donné que les cellules tumorales traitées avec l'anticorps anti-PSCA ont présenté un effet inhibiteur de croissance [17], [18], la surface cellulaire de PSCA est considérée jouer un rôle important dans la prolifération cellulaire. En revanche, la régulation négative de la PSCA dans des tissus de cancer de l'estomac et de l'œsophage a également été rapportée [19], [20]. Ainsi, le rôle de PSCA dans la cancérogenèse est encore controversée [21]. Ces divers effets de PSCA entre les différents types de cancer pourraient être partiellement expliqués par l'effet de la variation génétique. Les individus porteurs de l'allèle T au niveau de rs2294008 expriment des protéines PSCA avec un fragment supplémentaire de neuf acides aminés sur la partie N-terminale [13]. D'autre part, les individus portant l'allèle C à rs2294008 expriment une protéine PSCA plus courte qui est dépourvue du peptide signal et qui est prévu pour être localisé dans le cytoplasme sans glycosylation [22]. Nous avons également constaté que la cytosolique courte protéine PSCA était plus sensible à la dégradation par le protéasome que la protéine de PSCA longtemps à la surface cellulaire. L'immunothérapie à base de lymphocytes T étant donné que les peptides de PSCA dérivés ont été signalés comme étant une cible de cancer de la prostate avancé [23], la protéine PSCA plus court provoquerait l'activation des lymphocytes T CD4-positifs et /ou CD8-positives et ensuite de promouvoir épithéliale lésion de la muqueuse [24]. En revanche, la protéine PSCA longtemps à la surface cellulaire pourrait faciliter la réparation de la muqueuse en augmentant la prolifération des cellules épithéliales. En outre, l'allèle T du SNP rs2294008 a été démontré être associé à l'ARNm supérieur et l'expression des protéines [25]. Ainsi, l'impact de PSCA sur l'ulcère gastrique et la carcinogenèse pourrait être réglé par la PSCA
variation.

H. pylori
joue un rôle important dans le développement de la gastrite, les ulcères peptiques, et le cancer gastrique, et l'éradication de la H. pylori
a été montré pour réduire la récidive de l'ulcère gastrique [26] et de prévenir l'apparition du cancer gastrique [27]. Depuis la transmission verticale pendant l'enfance est la principale source de l'infection, des antécédents familiaux de H. pylori
infection ou H. les maladies de la PI pylori est un facteur de risque pour H. pylori de l'infection [28] - [30]. En outre, des preuves accumulés récentes ont révélé un certain nombre de facteurs de risque de cancer de l'estomac (T allèle à rs2294008, le type sanguin A, diminution de l'acide gastrique, l'apport de la pompe à protons inhibiteur /H _{2 bloqueur, et CagA
dans H. pylori
[31]) ou d'un ulcère gastro-duodénal (C allèle à rs2294008, le type sanguin O, AINS apport, Dupa
dans H. pylori
) [32 ]. En outre, CYP2C19
génotype a été associée à la réponse à la triple anti H. pylori
traitement comprenant un inhibiteur de pompe à protons [33]. Cependant, notre analyse précédente a révélé que rs2294008 et rs505922 SNP ne pas associés à H. pylori de la prévalence [13]. Prenant les informations ci-dessus en compte, l'estimation du risque de maladie et de l'efficacité des médicaments nous permettrait de déterminer le protocole de traitement approprié pour H. Les transporteurs pylori de
.}

Ici nous avons trouvé que PSCA
variante était significativement associée à l'ulcère gastrique. Dans notre analyse précédente, la variation de PSCA ne pas associer avec H. pylori de la prévalence [13]. Depuis H. pylori de l'infection a été associée à de nombreuses maladies telles que le lymphome du MALT [34], purpura thrombopénique idiopathique [35], la gastrite atrophique [36], et de l'ulcère gastrique induits par les AINS, il est très intéressant d'évaluer l'effet de PSCA
variation sur ces maladies. Nous espérons que nos conclusions contribueront à l'élucidation de la pathogenèse de la maladie, ainsi que la mise en place de traitements médicaux personnalisés dans le futur.

Méthodes de

Déclaration

Ce projet de recherche éthique a été approuvé par les comités d'éthique à l'Université de Tokyo, RIKEN, et Aichi Cancer Center. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé écrit approuvé par les comités d'éthique de l'Université de Tokyo et Aichi Cancer Center.

participants
d'étude

Les détails démographiques des participants à l'étude sont résumés dans le tableau 1. Au total, de 3,866 patients atteints d'ulcère gastrique et ulcère gastrique 20,791 contrôles négatifs ont été obtenus à partir de BioBank le Japon qui a été initié en 2003 avec le financement du ministère de l'Education, Culture, sports, science et technologie, Japon [37]. Dans le projet du Japon BioBank, l'ADN et le sérum des patients atteints de 47 maladies ont été recueillies par la collaboration réseau de 66 hôpitaux à travers le Japon. La liste des hôpitaux participants est affiché dans le site Web suivant (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html). Un total de 425 cas d'ulcère gastrique et 1.874 témoins sains ont été obtenus à partir du Centre du cancer Aichi. Le diagnostic de l'ulcère gastrique était basée sur les données cliniques, endoscopiques et histologiques. Liste des échantillons de contrôle de maladies mélange utilisé dans cette étude a été présentée dans le tableau S1. Nous avons exclu les patients présentant un ulcère duodénal ou cancer gastrique des deux cas et les témoins. La dérégulation de PSCA a été rapportée dans de nombreux types de tumeurs malignes telles que la prostate, du pancréas, du poumon, de la vessie, de l'estomac, cholangiocarcinome, cancer de l'œsophage et [14] - [16], [20], [38], [39]. En outre, ABO
locus a été précédemment montré pour être associée à diverses maladies telles que l'infarctus du myocarde et le cancer du pancréas [40], [41]. Par conséquent, nous avons exclu les sujets atteints de ces maladies de contrôles cas de mélange. Nous avons également exclu les sujets avec un apport continu par AINS.

SNP Génotypage

plateformes de génotypage utilisées dans cette étude sont présentés dans le tableau 1. Un total de 1.862 cas d'ulcère gastrique et ulcère gastrique 20.791 échantillons de contrôle négatif ont été génotypés avec Illumina Human Hap610-Quad ou Hap550v3 humain. Les autres échantillons ont été génotypés par le système de dosage Invader (Third Wave Technologies, Madison, WI) ou un essai Taqman.

Analyse statistique

L'association de rs2294008 SNP et rs505922 avec l'ulcère gastrique a été testé par test de chi-carré. Les rapports de cotes ont été calculés en tenant compte de l'allèle de protection que l'allèle de référence. L'association des SNP génotypés par Illumina Human Hap610-Quad avec l'ulcère gastrique a été testé par une analyse de régression logistique multivariée sur ajustement pour l'âge au moment du recrutement et de genre en utilisant PLINK [42]. Hétérogénéité à travers deux étapes a été examinée par le test de Cochran Q [43].

Informations complémentaires
Figure S1.
Manhattan graphique montrant les valeurs de P génome entier de l'association. Les valeurs de P ont été obtenus par analyse de régression logistique sur l'ajustement pour l'âge et le sexe. L'axe des ordonnées représente les valeurs de P log10 de 480,566 SNP, et leurs positions chromosomiques sont représentées sur l'axe-x
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063698.s001
(TIF)
Tableau S1 . fréquence
Génotype de deux SNP dans la maladie commandes de mixage
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063698.s002
(DOCX)
Tableau S2.
Le résultat de l'analyse de l'association de l'ulcère gastrique chez GWAS
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063698.s003
(DOCX)

Remerciements

Nous aimerions à remercier tous les patients et les membres du Rotary club de Osaka-Midosuji District 2660 du Rotary international au Japon, qui a fait don de leur ADN pour ce travail. Nous remercions également Ayako Matsui et Hiroe Tagaya (l'Université de Tokyo), et le personnel technique du laboratoire pour le développement génotypage, Center for Genomic Medicine, RIKEN pour leur soutien technique.

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