PLOS ONE: Impacto de la LCSP Variación sobre la úlcera gástrica Susceptibility

Extracto

La úlcera péptica es uno de los trastornos gastrointestinales más frecuentes de etiología compleja. Recientemente hemos llevado a cabo el estudio de asociación de todo el genoma de la úlcera duodenal y se identificaron variaciones susceptibilidad a la enfermedad en dos loci genéticos que corresponde a la antígeno de células madre de próstata gratis ( PSCA
) de genes y la sanguíneo ABO grupo
( ABO
) de genes. Aquí se investigó la asociación de estas variaciones con úlcera gástrica en dos conjuntos de muestras de casos y controles japoneses, un total de 4.291 casos de úlcera gástrica y 22,665 controles. Como resultado, un alelo C de rs2294008 a PSCA
aumenta el riesgo de úlcera gástrica con odds ratio (OR) de 1,13 ( P
valor de 5,85 × 10 ^{-7 ) en un modelo aditivo. Por otro lado, rs505922 SNP en ABO
resultado incoherente exhibido entre dos cohortes. Nuestro hallazgo implica presencia de la variante genética común en la patogénesis de las úlceras gástricas y duodenales}

Visto:. Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, Takahashi A, Ito H, Tanaka H, ​​et al. (2013) Impacto de PSCA
Variación sobre la úlcera gástrica susceptibilidad. PLoS ONE 8 (5): e63698. doi: 10.1371 /journal.pone.0063698

Editor: Giuseppe Novelli, Tor Vergata Universidad de Roma, Italia |

Recibido: 12 Noviembre 2012; Aceptado: April 7, 2013; Publicado: 21 de mayo de 2013

Derechos de Autor © 2013 Tanikawa et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. El Aichi parte del estudio fue apoyado por una beca-en-ayudas del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología de Japón [Áreas prioritarias del cáncer (Nº 17.015.018) y áreas innovadoras (núm 221S0001)] y del Ministerio de Salud, Bienestar y trabajos de Japón [H24-3-G002 y H23-Aplicación (cáncer) -G002]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

la úlcera péptica es la enfermedad más común en el tracto gastrointestinal, con síntomas de náuseas, vómitos y dolor abdominal, y algunas veces causa sangrado y perforación con peritonitis aguda. La prevalencia de vida de la úlcera péptica es de 10-15% en los japoneses y 4-10% en los caucásicos [1] - [3]. Aproximadamente el 70% de los pacientes con úlcera gástrica y el 90% de los pacientes con úlcera duodenal se asocian con H. pylori
infección [4]. Desde la erradicación de H. pylori
por antibióticos en combinación con el inhibidor de protones pompa puede curar eficazmente úlcera péptica [5], H. pylori
se demuestra que es la causa principal de la úlcera péptica. A pesar de que casi el 50% de los individuos sobre la tierra están infectados con H. pylori, España la mayoría de ellos permanecen asintomáticos que indica que el resultado clínico después de la H. pylori
infección varía considerablemente entre los individuos. Estas diversidades entre individuos se ven afectados por varios factores, incluyendo bacterias, los subtipos de respuesta del huésped, y su interacción. La úlcera duodenal promover el gen A gratis ( Dupa
) en H. pylori
se indicó para inducir la interleucina (IL) -8 que aumenta el riesgo de úlcera duodenal y disminuye el riesgo de cáncer gástrico [6], [7]. fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el tabaquismo son factores de riesgo conocidos para la úlcera péptica [8], [9]. Además de estos factores bacterianos y del medio ambiente, los factores genéticos del huésped habían sido implicados tener algunos papeles en el riesgo de úlcera péptica. tasa de concordancia Proband-racional de la úlcera péptica en los gemelos monocigóticos era tan alto como 23,6%, mientras que en los gemelos dicigóticos fue del 14,8%. Varios enfoques de genes candidatos revelaron la posible asociación de las variaciones genéticas en IL-6
, IL-8
, IL-10
[10], TNF
, LTA
[11], y COX1
[12] con el riesgo de úlcera péptica.

En nuestro genoma anterior estudio de asociación amplia (GWAS) de la úlcera duodenal usando un total de 7.035 casos y 25.323 controles, se identificó la asociación significativa de las variaciones genéticas en el PSCA gratis ( antígeno prostático de células madre
) y el ABO de grupos sanguíneos
con duodenal úlcera [13]. El alelo C de rs2294008 a PSCA
aumenta el riesgo de úlcera duodenal (odds ratio (OR) de 1,84 a P
valor de 3,92 × 10 ^{-33) en un modelo recesivo , mientras que disminuyó el riesgo de cáncer gástrico (OR de 0,79 a P
valor de 6,79 × 10 -12) como se informó anteriormente [14]. Nuestros análisis funcionales revelaron que el alelo T del SNP rs2294008 crea un codón de iniciación de la traducción aguas arriba y añadir las secuencias de péptidos señal en la porción N-terminal, lo que resulta en la alteración de la localización subcelular de proteínas de citoplasma a la superficie celular. rs505922 SNP en ABO
también se asoció con úlcera duodenal en un modelo recesivo (OR de 1,32 a P
valor de 1,15 × 10 -10). Desde H. infección y no esteroides anti-inflamatorios pylori
fármacos inducen lesión de la mucosa gastroduodenal lo que causaría úlcera duodenal y gástrica, se analizó el papel de las variantes en los PSCA
y ABO
genes riesgo de úlcera gástrica entre la población japonesa.}

resultados

Un total de 4.291 casos de úlcera gástrica y 22,665 controles sin tener los antecedentes de úlcera duodenal o la ingesta de AINE continua fueron reclutados de la BioBanco Japón y la Centro de cáncer Aichi (Tabla 1). A continuación, el genotipo SNP rs2294008 y rs505922 en dos conjuntos de muestras de casos y controles y examinó la asociación con la úlcera gástrica en tres modelos genéticos (aditivos, recesivo y modelo dominante) (Tabla 2). Para aumentar el poder estadístico de este estudio, se utilizó sujetos con cualquiera de 22 enfermedades como muestras de control. Por lo tanto, se evaluó el efecto de confusión de muestras de control de la enfermedad de mezcla utilizados en este análisis. rs2294008 y rs505922 SNP no mostraron asociación significativa entre los controles de mezcla de casos (n = 19.884) y voluntarios sanos (n = 2,781) (Tabla S1). Además, ambos SNPs no muestran la desviación significativa de HWE (equilibrio de Hardy-Weinberg) en cada grupo de enfermedad. Por lo tanto, controles de mezcla enfermedad parecen no afectar en gran medida el resultado de la asociación en nuestro análisis.

Los resultados de los análisis de asociación reveló que los pacientes con úlcera gástrica tuvieron una mayor frecuencia de alelo C en rs2294008 que el grupo control en ambos conjuntos (39,7 % vs 36,9% y 40,1% frente a 37,0%, respectivamente). Un metanálisis de los dos estudios demostró la asociación significativa de rs2294008 en un modelo aditivo sin evidencia de heterogeneidad (p = 5,85 × 10 ^{-7 con OR de 1,13), aunque la asociación no fue estadísticamente significativa entre el cáncer de Aichi centro cohorte probablemente debido al pequeño tamaño de la muestra. alelos de riesgo (alelo C en rs2294008) en los dos conjuntos de muestras fueron consistentes entre úlcera duodenal y úlcera gástrica, lo que indica el papel de PSCA
variación factores genéticos comunes como para la úlcera péptica. Sin embargo el impacto de esta variación sobre el riesgo de úlcera gástrica no fue tan fuerte como los de la úlcera duodenal se informó anteriormente [13].}

En las otras manos, rs505922 SNP mostraron resultados inconsistentes entre dos cohortes. Un alelo T del rs505922 aumenta el riesgo de úlcera gástrica en los tres modelos genéticos en Japón BioBanco cohorte. Sin embargo, los pacientes con úlcera gástrica exhibieron frecuencia más baja (53,5%) de un alelo T que los controles sanos (55,1%) en la cohorte Aichi Cancer Center. Por lo tanto, un mayor análisis de asociación es esencial para determinar el papel de ABO
variaciones en la susceptibilidad úlcera gástrica.

Ya que tenemos los resultados de genotipado de 1.862 casos de úlcera gástrica y 17.482 controles analizados por Illumina Hap610- Humano GeneChip quad, que llevó a cabo el cribado del genoma completo utilizando este conjunto de muestras. Aunque 62 SNPs mostraron asociaciones con sugerentes Los valores P Red de menos de 1 × 10 ^{-4, sin SNPs aclaró genoma amplia umbral significativo (Tabla S2 y Figura S1). Por lo tanto, nuestra muestra no tenía suficiente poder estadístico para detectar gástrica loci de susceptibilidad úlcera por GWAS
.}

También se investigó la asociación de genes previamente reportados con úlcera gástrica (Tabla 3). Se seleccionaron 32 SNPs en cinco loci de genes que habían sido genotipo humano por Illumina Hap610-Quad GeneChip. Como resultado, dos loci a LTA
y ptgs1
indicado sugestiva asociación (p = 1,64 × 10 ^{-3 y 0,0376), aunque estas asociaciones no fueron estadísticamente significativas después de la corrección de Bonferroni ( P Hotel < 0,00156 = 0,05 /32). Por lo tanto los análisis adicionales son necesarios para dilucidar el papel de estas variaciones en la úlcera gástrica.}

Discusión

El desarrollo de la úlcera gástrica se determina por la interacción entre la secreción de ácido gástrico y la mucosa de resistencia, sin embargo, su subordinado patogénesis no ha sido completamente aclarada. moco gástrico, un material gelatinoso secretada por las células mucosas gástricas, sirve como una capa no agitada a través del cual se reduce la difusión de ácido y la pepsina. Nos encontramos aquí que la variación en el PSCA
gen se asoció significativamente con úlcera gástrica. PSCA se identificó inicialmente como un antígeno tumoral que fue altamente expresado en la próstata, la vejiga y tejidos de cáncer de páncreas [15], [16]. Dado que las células tumorales tratadas con el anticuerpo anti-PSCA exhibieron un efecto supresor del crecimiento [17], [18], la superficie celular de PSCA se considera que desempeñan un papel importante en la proliferación celular. Por el contrario, también se informó de la baja regulación de PSCA en tejidos de cáncer de esófago y gástrico [19], [20]. Así, el papel de PSCA en la carcinogénesis sigue siendo controvertida [21]. Estos diversos efectos de PSCA entre los diversos tipos de cáncer podrían explicarse parcialmente por el efecto de la variación genética. Los individuos que llevan el alelo T en rs2294008 expresan proteínas PSCA con un fragmento adicional de nueve aminoácidos en la porción N-terminal [13]. Por otra parte, los individuos que llevan el alelo C en rs2294008 expresan una proteína de PSCA más corta que carece del péptido señal y se prevé que se localiza en el citoplasma sin glicosilación [22]. También se encontró que la más corta de proteína PSCA citosólica era más susceptible a la degradación proteasomal que la proteína PSCA largo en la superficie celular. inmunoterapia basada en células T Puesto que se informó de péptidos PSCA derivado de ser un objetivo de para el cáncer de próstata avanzado [23], la proteína de PSCA más corto podría causar la activación de las células T CD4-positivos y /o CD8-positivas y posteriormente promover epitelial lesión de la mucosa [24]. En contraste, la proteína de PSCA de largo en la superficie celular puede facilitar la reparación de la mucosa mediante el aumento de la proliferación de células epiteliales. Además, se demostró que el alelo T del SNP rs2294008 estar asociado con el ARNm más altos y expresión de la proteína [25]. Así, el impacto de PSCA en la úlcera gástrica y la carcinogénesis podría ser regulada por el variación de PSCA
.

H. pylori
juega un papel importante en el desarrollo de gastritis, úlcera péptica y cáncer gástrico, y la erradicación de H. pylori
ha demostrado reducir la recurrencia de la úlcera gástrica [26] y prevenir la aparición de cáncer gástrico [27]. Dado que la transmisión vertical durante la infancia es la principal fuente de infección, antecedentes familiares de H. pylori
infección o H. pylori
enfermedades relacionados con la PI es un factor de riesgo para H. pylori
la infección [28] - [30]. Además, recientes evidencias acumuladas revelaron una serie de factores de riesgo de cáncer gástrico (alelo T en rs2294008, tipo de sangre A, disminución del ácido gástrico, la ingesta de la bomba de protones inhibidor /H _{2 bloqueador, y CagA
en H. pylori
[31]) o úlcera péptica (alelo C en rs2294008, tipo de sangre o, la ingesta de AINE, Dupa Hoteles en H. pylori
) [32 ]. Además, CYP2C19
genotipo se asoció con la respuesta a triplicar anti- H. pylori
terapia incluyendo inhibidor de la bomba de protones [33]. Sin embargo, nuestro análisis anterior reveló que rs2294008 y rs505922 SNP no se asocian con H. Prevalencia pylori [13]. Tomando la información anterior en cuenta, la estimación del riesgo de enfermedad y la eficacia del fármaco nos permitiría determinar el protocolo de tratamiento adecuado para H. pylori
portadores.}

Aquí encontramos que PSCA
variante se asoció significativamente con úlcera gástrica. En nuestro análisis anterior, la variación de PSCA no se asoció con H. Prevalencia pylori [13]. Desde H. pylori
infección se asocia con muchas enfermedades como linfoma MALT [34], la púrpura trombocitopénica idiopática [35], gastritis atrófica [36], y úlcera gástrica inducida por AINE, es muy interesante para evaluar el efecto de PSCA
variación de estas enfermedades. Esperamos que nuestros hallazgos podrían contribuir a la elucidación de la patogénesis de la enfermedad, así como para el establecimiento de tratamientos médicos personalizados en el futuro.

Métodos

Declaración de Ética

Este proyecto de investigación fue aprobado por los comités de ética de la Universidad de Tokio, RIKEN, y el Centro de cáncer de Aichi. Todos los participantes por escrito el consentimiento informado aprobado por los comités de ética de la Universidad de Tokio y el Centro de Cáncer de Aichi.

Los participantes del estudio

Los datos demográficos de los participantes del estudio se resumen en la Tabla 1. Un total de 3.866 pacientes con úlcera gástrica, y 20.791 controles negativos úlcera gástrica se obtuvieron de BioBanco Japón, que se inició en 2003 con la financiación del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología, Japón [37]. En el Japón Proyecto BioBanco, se recogieron ADN y suero de pacientes con 47 enfermedades a través de la colaboración de la red de 66 hospitales en todo Japón. La lista de los hospitales participantes se muestra en la página web siguiente (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html). Un total de 425 casos de úlcera gástrica y 1.874 controles sanos se obtuvieron del Centro de Cáncer de Aichi. El diagnóstico de la úlcera gástrica se basó en clínicos, endoscópicos, y características histológicas. Lista de las muestras de control de enfermedades de mezcla utilizados en este estudio se muestra en la Tabla S1. Se excluyeron los pacientes con úlcera duodenal o cáncer gástrico de los casos y controles. La desregulación de PSCA se informó en muchos tipos de tumores malignos como el de próstata, de páncreas, de pulmón, de vejiga, gástrico, colangiocarcinoma, y ​​cáncer de esófago [14] - [16], [20], [38], [39]. Además, ABO
locus se había demostrado estar asociado con diversas enfermedades como el infarto de miocardio y el cáncer de páncreas [40], [41]. Por lo tanto, se excluyeron los sujetos con estas enfermedades de los controles de mezcla de casos. También se excluyeron los sujetos con el consumo continuado con AINEs.

El genotipado de SNP

plataformas de genotipado utilizados en este estudio se muestran en la Tabla 1. Un total de 1.862 casos de úlcera gástrica y muestras de control negativo de 20.791 úlcera gástrica fueron genotipo con Illumina humano Hap610-Quad o con Hap550v3 humano. Las otras muestras se genotipo mediante el sistema de ensayo Invader (Third Wave Technologies, Madison, WI) o el ensayo TaqMan.

Análisis estadístico

La asociación de rs2294008 SNP rs505922 y con úlcera gástrica fue probado por prueba de chi-cuadrado. Las odds ratio se calcularon considerando el alelo protector como el alelo de referencia. La asociación del genotipo SNPs por Illumina humano Hap610-Quad con úlcera gástrica se puso a prueba mediante análisis de regresión logística multivariante al ajustar por la edad al momento del reclutamiento y género utilizando PLINK [42]. La heterogeneidad a través de dos etapas fue examinado por Cochran Q de prueba [43].

Apoyo a la Información
Figura S1.
trama de Manhattan que muestra los valores de p de todo el genoma de asociación. Los valores de p se obtuvieron mediante análisis de regresión logística tras el ajuste por edad y sexo. El eje y representa los valores de p -log10 de 480,566 SNPs, y sus posiciones cromosómicas se muestran en el eje x
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063698.s001 gratis (TIF) sobre Table S1 .
frecuencia del genotipo de dos SNPs en controles de mezcla de enfermedades
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063698.s002 gratis (DOCX)
Tabla S2. Francia El resultado del análisis de asociación de la úlcera gástrica en GWAS
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063698.s003 gratis (DOCX)

Reconocimientos

Nos gustaría dar las gracias a todos los pacientes y los miembros del Rotary club de Osaka Midosuji-Distrito 2660 de Rotary Internacional en Japón, que donó su ADN para este trabajo. También se agradece a Ayako Matsui y Hiroe Tagaya (la Universidad de Tokio), y el personal técnico del Laboratorio de Genotipado Desarrollo, Centro de Medicina Genómica, RIKEN por su apoyo técnico.

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