Ploche ONE: Vplyv PSCA variácie na žalúdočný vred Susceptibility

abstraktné

Peptický vred je jedným z najčastejších gastrointestinálnych porúch so zložitou etiológie. Nedávno sme vykonali genómu rozsiahlu štúdiu Asociácie pre vredu dvanástnika a identifikovať ochorenia variácie citlivosti na dvoch genetických lokusov, ktorý zodpovedá prostatický antigén kmeňových buniek
( PSCA
) génu a ABO krvi skupina
( ABO
) gén. Tu sme skúmali súvislosť týchto variantov s žalúdočného vredu v dvoch japonských vzorových zostáv prípad kontroly, celkovo 4,291 prípadov žalúdočných vredov a 22,665 kontrol. V dôsledku toho, a C-alela rs2294008 na PSCA
zvýšené riziko vzniku žalúdočných vredov sa pomer šancí (OR) 1,13 ( P
hodnota 5,85 x 10 ^{-7 ) v modeli aditív. Na druhú stranu, SNP rs505922 na ABO
vystavoval nekonzistentnom výsledku medzi dvoma kohorty. Naše zistenie naznačuje prítomnosť spoločné genetické varianty v patogenéze žalúdočných a dvanástnikových vredov}

Citácia :. Tanikawa C, Matsuo K, M Kubo, Takahashi A, Ito H, Tanaka H, ​​et al. (2013) Vplyv PSCA
Variácie na žalúdočný vred citlivosti. PLoS ONE 8 (5): e63698. doi: 10,1371 /journal.pone.0063698

Editor: Giuseppe Novelli, univerzity Tor Vergata v Ríme, Taliansko

prijatá: 12. novembra 2012; Prijaté: 07.04.2013; Uverejnené: 21. mája 2013

Copyright: © 2013 Tanikawa et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Aichi súčasťou štúdia bola podporená grantom-in-podpore ministerstva školstva, kultúry, športu, vedy a technológie v Japonsku [prioritných oblastí rakovine (No. 17015018) a inovatívnych oblastiach (č 221S0001)] a od ministerstva zdravotníctva, sociálnej starostlivosti a Labours Japonska [H24-3-G002 a H23-prihláška (rakovina) -G002]. Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

Peptický vred je najčastejším ochorením v zažívacom trakte s príznakmi nevoľnosti, vracanie a bolesť brucha, a niekedy spôsobuje krvácanie a perforácia s akútnym zápalom pobrušnice. Celoživotnej prevalencie žalúdočného vredu je 10-15% v japončine a 4-10% u belochov [1] - [3]. Približne 70% pacientov, žalúdočný vred a 90% pacientov s dvanástnikovým vredom sú spojené s H. pylori
infekcie [4]. Vzhľadom k tomu, odstránenie H. pylori
antibiotikami v kombinácii s inhibítorom protónovej pompou môžu účinne liečiť peptický vred [5], H. pylori
je preukázané, že hlavnou príčinou žalúdočného vredu. Hoci takmer 50% osôb na zemi sú infikované H. pylori,
väčšina z nich zostáva bez príznakov znamená, že klinický výsledok po H. pylori
infekcie medzi jednotlivcami značne líši. Tieto inter-individuálne odlišnosti sú ovplyvnená rôznymi faktormi vrátane baktérií podtypy, hostiteľskej reakciu, a ich interakcie. Dvanástnikový vred propagáciu génu
( Dupa
) v H. pylori
bola indikovaná pre indukciu interleukínu (IL) -8, ktorá zvyšuje riziko dvanástnikových vredov a znižuje riziko vzniku rakoviny žalúdka [6], [7]. Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a fajčenie sú známe rizikové faktory pre vredovej chorobe [8], [9]. Okrem týchto bakteriálnych a environmentálnych faktorov, boli implikovanej hostiteľskej genetické faktory, že niektoré úlohy v riziku peptický vred. Probanda-múdry zhoda miera žalúdočného vredu v jednovaječných dvojčiat bola rovnako vysoká ako 23,6% zatiaľ čo v dizygotických dvojčiat bola 14,8%. Niekoľko kandidátnych génov prístupov odhalil možnú súvislosť genetických variácií v IL-6
, IL-8
, IL-10
[10], , LTA
[11], a COX1
[12] s vredovou rizikom vredu.

V našej predchádzajúcej genómu široký združenia štúdie (GWAS) dvanástnikových vredov použitím celkom 7,035 prípadov a 25,323 kontrol, sme identifikovali významnú súvislosť genetických variácií na PSCA
( prostaty kmeňových buniek antigén
) a ABO
krvná skupina s dvanástnika vred [13]. C alela rs2294008 na PSCA
zvyšuje riziko vredu dvanástnika (pomer (OR) 1,84 s P
hodnota 3,92 × 10 ^{-33) v recesívny modeli , pričom sa znížila riziko vzniku karcinómu žalúdka (OR 0,79 s P
hodnota 6,79 x 10 -12), ako bola opísaná skôr [14]. Naše funkčné analýzy bolo zistené, že T alela SNP rs2294008 vytvára proti prúdu translačný iniciačný kodónu a pridajte signál peptidové sekvencie na N-koncovej časti, čo má za následok zmenu proteínu subcelulárnu lokalizáciu z cytoplazmy do bunkovom povrchu. SNP rs505922 na ABO
bol tiež spájaný s dvanástnikovým vredom v recesívny modeli (OR 1,32 s P
hodnota 1,15 × 10 -10). Vzhľadom k tomu, H. pylori
infekcie a nesteroidné protizápalové lieky vyvolávajú gastroduodenálnej slizničnej zranenia, ktoré by spôsobili duodenálneho a žalúdočného vredu, sme skúmali úlohu variantov v PSCA stroje a ABO
génov na žalúdočný vred riziko u japonskej populácie.}

Výsledky

celkom 4,291 prípadov žalúdočných vredov a 22,665 ovládacích prvkov, bez toho aby bolo minulej histórii vredu dvanástnika alebo kontinuálne príjem NSAID sa regrutovali z biobanky Japonska a Aichi Cancer Center (tabuľka 1). Potom sme genotyp SNP rs2294008 a rs505922 v dvoch case-control vzorových zostáv a skúmali vzťah s žalúdočného vredu v troch genetických modeloch (aditívne, recesívne a dominantný model) (tabuľka 2). Pre zvýšenie štatistické silu tejto štúdii sme použili subjektov s jedným z 22 ochorení, ako kontrolné vzorky. Z tohto dôvodu sme hodnotili zmätočného účinku kontrolných vzoriek mix ochorenie použitých v tejto analýze. SNP rs2294008 a rs505922 nevykazovali významnú súvislosť medzi kontrolami case-Mix (n = 19,884) a zdravými dobrovoľníkmi (n = 2,781) (tabuľka S1). Navyše oba SNP neukázali výrazné odchýlky od HWE (Hardy-Weinbergovy rovnováhy) v každej skupine ochorení. Z tohto dôvodu kontroly mix choroba sa nezdá do značnej miery ovplyvniť výsledok asociácie v našej analýze.

Výsledky združenia analýz vyplynulo, že pacienti žalúdočným vredom mali vyššiu frekvenciu alely C u rs2294008 než u kontrolnej skupiny v oboch sadách (39,7 % vs 36,9% a 40,1% verzus 37,0%, v uvedenom poradí). Meta-analýza týchto dvoch štúdií preukázala signifikantný asociácie rs2294008 v aditívne model bez preukazu heterogenity (p = 5,85 × 10 ^{-7 s OR 1,13), hoci asociácia nebol štatisticky významný medzi Aichi rakovine centrum kohorta pravdepodobne v dôsledku menšej veľkosti vzorky. Rizikové alely (alela C na rs2294008), v dvoch ukážkových sadách boli zhodné medzi dvanástnikových vredov a žalúdočných vredov, čo naznačuje rolu PSCA
variantov ako bežné genetické faktory pre žalúdočného vredu. Vplyv tejto zmeny na žalúdočný vred riziká však nebol tak silný ako tie na dvanástnikových vredov bola popísaná skôr [13].}

Na iných rúk, SNP rs505922 priniesli nekonzistentné výsledky medzi dvoma kohorty. A T alela rs505922 zvýšil riziko žalúdočného vredu vo všetkých troch genetických modelov v Japonsku biobanky kohorty. Avšak, vredov u pacientov žalúdočné vykazovali nižšiu frekvenciu (53,5%) vo forme T-alely, než u zdravých kontrol (55,1%) v skupine s Aichi Cancer Center. Preto sa ďalšia analýza združenia je nevyhnutný pre zistenie role ABO
variácie na žalúdočný vred vnímavosti.

Pretože máme genotyping výsledky 1.862 žalúdočných vredov prípadov a 17,482 kontrol analyzovaných Illumina Human Hap610- quad GeneChip, sme vykonali celého genómu skríning pomocou týchto ukážkovej sady. Hoci 62 SNP vystavoval sugestívne asociácie s P
hodnoty menšie ako 1 × 10 ^{-4, nie SNP vymazané genómu široký významnú prahovú hodnotu (tabuľka S2 a Obrázok S1). Tak, náš vzorka set nemala dostatočnú štatistickú silu na detekciu žalúdočný vred citlivosti loci o GWAS.}

Tiež sme skúmali súvislosť skôr nahlásených génov s žalúdočným vredom (tabuľka 3). Vybrali sme 32 SNP v piatich génových lokusov, ktorý bol genotyp Illumina Human Hap610-Quad GeneChip. V dôsledku toho, dva lokusy na LTA stroje a PTGS1
uvedené pripomínajúce združenia (p = 1,64 x 10 ^{-3 a 0,0376), aj keď táto asociácia neboli štatisticky významné po Bonferroniho korekcia ( P Hotel < 0,00156 = 0,05 /32). Tak ďalší analýzy sú potrebné na objasnenie úlohy týchto zmien na žalúdočné vredy.}

Diskusia

Vývoj žalúdočného vredu je určená interakcia medzi sekrécie žalúdočnej kyseliny a sliznice odporu, avšak ich podriadeného patogenézy nebol plne objasnený. Žalúdočnej sliznice, želatínová materiál vylučovaný žalúdočné mukóznych buniek, slúži ako nehybný vrstvy, ktorým je difúzia kyseliny a pepsínu znížená. Tu sme zistili, že rozdiely v PSCA
génu sa významne spojený s žalúdočný vred. PSCA bol pôvodne identifikovaný ako nádorového antigénu, ktorý bol veľmi vyjadrená v prostaty, močového mechúra, pankreasu a rakovinové tkanive [15], [16]. Vzhľadom k tomu, nádorové bunky ošetrené anti-PSCA protilátky vykazovali rast supresívny účinok [17], [18], sa na bunkový povrch, PSCA sa považuje za hrajú dôležitú úlohu v bunkovej proliferácii. Na rozdiel od toho bola tiež hlásená down-regulácia PSCA v žalúdku a karcinómu pažeráka tkanív [19], [20]. Preto úloha PSCA v karcinogenézy je stále otázna [21]. Tieto rozdielne účinky PSCA medzi rôznymi typmi rakoviny môže byť čiastočne vysvetliť účinkom genetickej variácie. Jedinci nesúci alely na rs2294008 T vyjadriť PSCA proteíny s ďalšie fragment deviatimi aminokyselín na N-terminálny časť [13]. Na druhej strane, jedinci nesúci alelu C u rs2294008 vyjadriť kratšie PSCA proteín, ktorý postráda signálne peptid a predpokladá sa, lokalizované v cytoplazme bez glykozylácie [22]. Tiež sme zistili, že cytosolu kratšie PSCA proteín bol viac náchylné k degradácii proteasomal než dlhé PSCA proteínu na bunkovom povrchu. Vzhľadom k tomu, peptidy PSCA odvodené bolo hlásené, že je cieľom T-buniek na báze imunoterapia pokročilého karcinómu prostaty [23], tým kratšia PSCA proteín spôsobí aktiváciu CD4-pozitívnych a /alebo CD8-pozitívnych T-buniek a následne podporovať epiteliálne sliznice [24]. Na rozdiel od toho dlho PSCA proteín na povrchu bunky môže uľahčiť opravu slizničnej posilnením epiteliálne bunkovú proliferáciu. Okrem toho bolo preukázané, T alele SNP rs2294008, ktoré majú byť spojené s vyššími mRNA a expresie proteínov [25]. Tak vplyv PSCA o žalúdočných vredov a karcinogenézy by mohli byť regulované PSCA
variácie.

H. pylori
hrá dôležitú úlohu v rozvoji gastritídy, peptických vredov a rakoviny žalúdka, a odstránenie H. pylori
bolo preukázané zníženie recidívy žalúdočných vredov [26], a zabrániť vzniku karcinómu žalúdka [27]. Vzhľadom k tomu, vertikálny prenos v priebehu detstva je hlavným zdrojom infekcie, rodinná anamnéza H. pylori
infekciu alebo H. pylori
spojené so štúdiom chorôb je rizikovým faktorom pre H. pylori
infekcie [28] - [30]. Navyše nedávne nahromadené dôkazy odhalila rad rizikových faktorov rakoviny žalúdka (T alely u rs2294008, krvná skupina A, znížená žalúdočnú kyselinu, príjem protónovej pumpy inhibítora /H _{2 blokátory a ČAGA
v H. pylori
[31]) alebo žalúdočný vred (C alela u rs2294008, krvnú skupinu O, NSAID príjem, Dupa
v H. pylori
) [32 ]. Okrem toho CYP2C19
genotypu bola spojená s odpoveďou na trojnásobok anti- H. pylori
terapiu vrátane inhibítorov protónovej pumpy [33]. Avšak, naše predchádzajúce analýza ukázala, že SNP rs2294008 a rs505922 však nie sú spojené s H. pylori
prevalencia [13]. Ak vezmeme vyššie uvedené informácie do úvahy, odhad rizika ochorenia a účinnosti lieku by nám umožnilo určiť vhodný liečebný protokol o H. pylori
nosiča.}

Tu sme zistili, že PSCA
varianta bola významne spojená s žalúdočných vredov. V našej predchádzajúcej analýze, PSCA variácie nesdružili s H. pylori
prevalencia [13]. Vzhľadom k tomu, H. pylori
infekcie je spojená s mnohých chorôb, ako MALT lymfóm [34], idiopatickou trombocytopenickou purpurou [35], atrofickej gastritídy, [36], a NSAID vyvolané žalúdočného vredu, je veľmi zaujímavé vyhodnotiť účinok PSCA
variáciu na týchto chorôb. Dúfame, že naše zistenia by prispelo k objasneniu patogenézy ochorení, ako aj vytvorenie individuálnych liečebných postupov v budúcnosti.

metódami

Ethics Prehlásenie

Tento výskumný projekt bol schválený etickými výbormi na University of Tokyo, Riken a Aichi Cancer Center. Všetci účastníci za predpokladu písomný informovaný súhlas, ako boli schválené etickými výbormi University of Tokyo a Aichi Cancer Center.

Účastníci štúdie

Demografické údaje účastníkov štúdie sú zhrnuté v tabuľke 1. celkovej z 3,866 pacientov žalúdočného vredu a 20,791 žalúdočný vred negatívne kontroly boli získané z biobanky Japonsku, ktoré sa začalo v roku 2003 s financovaním zo strany Ministerstva školstva, kultúry, športu, vedy a technológie v Japonsku [37]. V Japonsku biobanka projektu, DNA a v sére pacientov s chorobami 47 boli zhromaždené pomocou spolupracujú sieť 66 nemocníc po celom Japonsku. Zoznam zúčastnených nemocníc je uvedený v nasledujúcej webovej stránke (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html~~HEAD=pobj). Celkom 425 prípadov žalúdočných vredov a 1,874 zdravých kontrol boli získané z Aichi Cancer Center. Diagnóza žalúdočného vredu bola založená na klinických, endoskopických a histologických vlastností. Zoznam kontrolných vzoriek choroby-mix použitých v tejto štúdii bolo ukázané v tabuľke S1. Vylúčili sme pacientov s dvanástnikovým vredom alebo rakovina žalúdka z oboch prípadov a kontrol. Deregulácia PSCA bol zaznamenaný u mnohých typov zhubného bujnenia, ako prostaty, pankreasu, pľúc, močového mechúra, žalúdka, cholangiocarcinoma a rakoviny pažeráka [14] - [16], [20], [38], [39]. Okrem toho, ABO
lokus bol predtým dokázané, že sú spojené s rôznymi chorobami, ako je infarkt myokardu a rakoviny pankreasu [40], [41]. Z tohto dôvodu vylúčené sme subjektov s týmito chorobami z kontrol prípad mixu. Sme vylúčili aj predmety s kontinuálnym príjmom NSAID.

SNP genotypizácia

genotypizácia plošiny použité v tejto štúdii sú uvedené v tabuľke 1. Celkom 1.862 žalúdočných vredov prípadov a 20.791 žalúdočný vred vzoriek negatívnej kontroly boli zisťované genotypy s Illumina Human Hap610-Quad alebo s ľudskými Hap550v3. Ostatné vzorky boli genotyp podľa Invader testovacieho systému (Tretia vlna Technologies, Madison, WI), alebo TaqMan testu.

Štatistická analýza

Združenie SNP rs2294008 a rs505922 s žalúdočným vredom bola testovaná chi-kvadrát test. Pomery kurzy boli vypočítané s ohľadom na ochranné alely ako referenčný alely. Združenie SNP genotyp Illumina Human Hap610-Quad s žalúdočným vredom bola testovaná pomocou multivariačný logistickej regresnej analýzy pri zohľadnení veku a pohlavia nábor pomocou Plink [42]. Heterogenita v dvoch etapách bola skúmaná Cochran Q testu [43].

Podporné informácie
Obrázok S1.
Manhattan graf znázorňujúci hodnoty genómu-široký p združenia. Hodnoty P boli získané logistickej regresnej analýzy po úprave na vek a pohlavie. Os y predstavuje hodnoty -log10 P 480,566 SNP a ich chromozomálne pozície sú uvedené na osi x
doi :. 10,1371 /journal.pone.0063698.s001
(TIF)
tabuľke S1 ,
genotypu frekvencie z dvoch SNP v kontrolách mix ochorení
doi :. 10,1371 /journal.pone.0063698.s002
(DOCX)
Tabuľka S2.
Výsledkom analýzy Asociácie žalúdočného vredu v GWAS
doi :. 10,1371 /journal.pone.0063698.s003
(DOCX)

Poďakovanie

Radi by sme, poďakoval všetkým pacientom a členmi Rotary klubu Osaka-Midosuji Okres 2660 Rotary International v Japonsku, ktorí darovali ich DNA pre túto prácu. Ďakujeme tiež Ayako Matsui a Hiroe Tagaya (University of Tokyo) a technický personál laboratória pre genotypizáciu rozvoj, Center for Genomic lekárstva, Riken pre ich technickú podporu.

• Klinické štúdie po vredovej chorobe Disease
• Ploche ONE: zmenšená Vyjadrenie Proangiogenic rastových faktorov a ich receptorov pri žalúdočných vredoch všetkých pacientov s cirhózou