PLoS One: vaikutus PSCA variaatioita mahahaava Herkkyys

tiivistelmä

Mahahaava on yksi yleisimmistä ruoansulatuskanavan häiriöt monimutkaisia ​​verestä. Äskettäin teimme genomin laajuinen yhdistys tutkimus pohjukaissuolihaavan ja tunnistettu tautiherkkyyteen vaihtelut kaksi geneettistä lokusta vastaavat eturauhasen kantasoluantigeeni
( PSCA
) geenin ja ABO verta ryhmä
( ABO
) geeni. Täällä tutkimme yhdistys nämä vaihtelut mahahaava kahden japanilaisen tapaus-verrokki näytejoukoille, yhteensä 4291 mahahaavan tapauksissa ja 22665 valvontaa. Tämän seurauksena C-alleelin rs2294008 osoitteessa PSCA
lisäsi riskiä mahahaavahoidon kerroinsuhde (OR) 1,13 ( P
arvo 5,85 x 10 ^{-7 ) in lisäainetta malliin. Toisaalta, SNP rs505922 on ABO
näytteillä epäjohdonmukainen tulosta kahden ikäryhmät. Meidän havainto merkitsee sitä, läsnä ollessa yhteinen geneettinen variantti patogeneesissä maha- ja pohjukaissuolihaavan.}

Citation: Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, Takahashi A, Ito H, Tanaka H, ​​et al. (2013) vaikutus PSCA
variaatioita mahahaava Herkkyys. PLoS ONE 8 (5): e63698. doi: 10,1371 /journal.pone.0063698

Editor: Giuseppe Novelli, Tor Vergata University of Rome, Italy

vastaanotettu: 12 marraskuu 2012; Hyväksytty 7 huhtikuuta 2013 Julkaistu: toukokuu 21, 2013

Copyright: © 2013 Tanikawa et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Aichi osana tutkimusta tukivat apurahan-in-tukea opetus-, kulttuuri-, urheilu-, Science and Technology of Japan [prioriteettialuetta of Cancer (nro 17015018) ja Innovative alueet (nro 221S0001)] ja Ministry terveys-, hyvinvointi- ja Labours Japanin [H24-3-G002 ja H23-hakemus (syöpä) -G002]. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

mahahaava on yleisin sairaus ruoansulatuskanavassa oireita pahoinvointi, oksentelu ja vatsakipu, ja joskus aiheuttaa verenvuotoa ja lävistys akuutti vatsakalvontulehdus. Ainakin kerran mahahaava on 10-15% vuonna Japanin ja 4-10% valkoihoisista [1] - [3]. Noin 70% mahahaavan potilaista ja 90% pohjukaissuolihaavan potilaita liittyy H. pylori
infektion [4]. Koska hävittämiseksi H. pylori
antibiootit yhdessä protonin mahtipontisesti estäjä voidaan tehokkaasti parantaa mahahaava [5], H. pylori
on osoitettu olevan merkittävä syy mahahaava. Vaikka lähes 50% ihmisistä maan päällä ovat sairastuneet H. pylori,
useimmat heistä ovat edelleen oireettomia mikä osoittaa, että kliininen tulos jälkeen H. pylori
infektio vaihtelee huomattavasti yksilöiden välillä. Nämä yksilöiden väliset eroavuudet vaikuttavat erilaiset tekijät, kuten bakteerit alatyyppiä, isäntä vaste, ja niiden vuorovaikutusta. Pohjukaissuolihaava edistää -geenin
( Dupa
) in H. pylori
osoitettiin aiheuttavan interleukiini (IL) -8, että lisää riskiä pohjukaissuolihaava ja vähentää mahalaukun syövän riski [6], [7]. Tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja tupakointi ovat tunnettuja riskitekijöitä mahahaavan [8], [9]. Näiden lisäksi bakteerien ja ympäristötekijät, isäntä geneettiset tekijät oli osallisena olevan joitakin rooleja peptisen haavan riski. Proband-viisasta konkordanssin nopeudella mahahaava monozygotic kaksoset oli peräti 23,6%, kun taas vuonna dizygotic kaksosten oli 14,8%. Useat kandidaattigeenillä lähestymistapoja paljasti mahdollista yhteyttä geneettisen vaihtelun IL-6
, IL-8
, IL-10
[10], TNF
, LTA
[11], ja COX1
[12] kanssa mahahaava riski.

Aiemmissa genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa (GWAS) pohjukaissuolihaavan käyttäen yhteensä 7035 tapausta ja 25323 valvontaa, tunnistimme merkittävää yhteyttä geneettisen vaihtelut PSCA
( eturauhasen kantasoluantigeeni
) ja ABO
veriryhmä kanssa pohjukaissuolen haavauma [13]. C-alleelin rs2294008 osoitteessa PSCA
lisäsi riskiä pohjukaissuolihaava (riskisuhde (OR) oli 1,84, jossa P
arvo 3,92 x 10 ^{-33) on resessiivinen malli , kun se vähensi mahasyövän (OR 0,79 P
arvo 6,79 x 10 -12) kuten on raportoitu aiemmin [14]. Että funktionaaliset analyysit paljastivat, että T-alleelin SNP rs2294008 luo ylävirtaan translaation aloituskodonin ja lisää signaalipeptidisekvenssit N-terminaalinen osa, joka johtaa muutoksiin proteiinin solunosasijaintia välillä sytoplasmaan solun pinnalla. SNP rs505922 on ABO
liittyi myös pohjukaissuolihaavan on väistyvä malli (OR 1,32 kanssa P
arvo 1,15 x 10 -10). Koska H. pylori
infektio ja steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden aiheuttavan maha- limakalvon vauriota, mikä aiheuttaisi pohjukaissuolihaavan ja mahahaavan, tutkimme roolia varianttien PSCA
ja ABO
geenien mahahaava riski keskuudessa Japani väestön.}

tulokset

yhteensä 4291 mahahaavan tapauksissa ja 22665 valvonta ilman aikaisempi pohjukaissuolihaava tai jatkuvaa NSAID saanti rekrytoitiin biopankkia Japanista ja Aichi Cancer Center (taulukko 1). Sitten genotyyppi SNP rs2294008 ja rs505922 kahdessa tapaus-verrokki näyte asetetaan ja tutki yhdessä mahahaava kolmessa geneettinen mallia (lisäaine, resessiivinen, ja hallitseva malli) (taulukko 2). Voit lisätä tilastollista Tämän tutkimuksen käytimme aiheista joko 22 sairauksia valvontanäytteitä. Siksi arvioimme häiriövaikutukset tautien mix kontrollinäytteiden käytetään tässä analyysissä. SNP rs2294008 ja rs505922 eivät osoittaneet merkitsevästi yhteydessä asia mix valvonnan (n = 19884) ja terveillä vapaaehtoisilla (n = 2781) (taulukko S1). Lisäksi molemmat SNP eivät osoittaneet merkittävä poikkeama HWE (Hardy-Weinberg tasapaino) kussakin sairauden ryhmässä. Siksi tauti sekoitus valvonta eivät näytä pitkälti vaikuta yhdistyksen tuloksen analyysimme.

tulokset yhdistyksen analyysit paljastivat, että mahahaavan potilailla oli korkeampi taajuus C alleelin rs2294008 kuin verrokkiryhmässä molemmissa ryhmissä (39,7 % vs 36,9% ja 40,1% vs. 37,0%, vastaavasti). Meta-analyysi kahdesta osoittivat merkittävän yhdistys rs2294008 additiivisen malli mitään todisteita heterogeenisuus (P = 5,85 x 10 ^{-7 OR 1,13), vaikka järjestö ei ollut tilastollisesti merkitsevä keskuudessa Aichi Cancer Centerin kohortti johtunee pienemmän näytteen koon. Risk alleelit (C alleelin rs2294008) kahden näytesarjan olivat yhdenmukaisia ​​pohjukaissuolihaavan ja mahahaavan, mikä osoittaa roolin PSCA
vaihtelu yhteisiksi geneettiset tekijät mahahaava. Kuitenkin vaikutus tämän muunnelma mahahaava riski ei ollut niin vahva kuin ne pohjukaissuolihaava raportoitu aiemmin [13].}

Toisaalta käsiä, SNP rs505922 osoitti ristiriitaisia ​​tuloksia kahden ikäryhmät. A V alleeli rs505922 lisääntynyt mahahaavan riski kaikissa kolmessa geneettisten mallien biopankissa Japanissa kohortissa. Kuitenkin mahahaava potilaat osoittivat harvemmin (53,5%) on T-alleelin kuin terveillä verrokeilla (55,1%) vuonna Aichi Cancer Center kohortissa. Siksi lisäksi yhdistys analyysi on välttämätöntä määrittää roolin ABO
muunnelmia mahahaava alttiuteen.

Koska meillä on -genotyypitystulosten of 1862 mahahaavan tapauksissa ja 17482 valvonta analysoitiin Illumina Human Hap610- Quad GeneChip- teimme koko genomin seulonta käyttäen näitä vedostulostus. Vaikka 62 SNP näytteillä viittaavia assosiaatioita P
arvot alle 1 x 10 ^{-4, ei SNP selvitetty genomin laaja merkittävä kynnys (taulukko S2 ja kuva S1). Siten meidän vedostulostus ei ollut riittävästi tilastollista voima havaita mahahaava herkkyys lokuksiin GWAS.}

Tutkimme myös yhdistyksen aiemmin raportoitu geenien kanssa mahahaava (taulukko 3). Valitsimme 32 SNP viiden geenilokukset joka oli genotyypitettiin Illumina Human Hap610-Quad GeneChip-. Tämän seurauksena kaksi lokusta osoitteessa LTA
ja PTGS1
osoitti viittaavia yhdistys (P = 1,64 x 10 ^{-3 ja 0,0376), vaikka nämä yhdistykset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä, kun Bonferronin korjauksen ( P
< 0,00156 = 0,05 /32). Mikä edelleen analyysit ovat tarpeen selvittämiseksi rooli näiden muunnelmia mahahaava.}

Keskustelu

kehitys mahahaava määräytyy vuorovaikutus mahahapon eritystä ja limakalvojen vastus, mutta heidän kätyri synnyssä ei ole täysin selvitetty. Mahalaukun lima, hyytelömäinen materiaali erittämän mahalimakalvosoluissa solut, toimii sekoittamatta kerros, jonka läpi diffuusio happoa ja pepsiiniä vähenee. Olemme täällä havaittu, että vaihtelu PSCA
geeni merkitsevästi yhteydessä mahahaava. PSCA identifioitiin aluksi kasvaimen antigeeni, joka ekspressoituu runsaasti eturauhasen, virtsarakon, ja haimasyövän kudoksissa [15], [16]. Koska kasvainsolut hoidettu anti-PSCA-vasta-aine osoitti kasvua estävä vaikutus [17], [18], solun pinnan-PSCA pidetään tärkeä rooli solujen lisääntymisen. Sen sijaan, alas-säätely PSCA mahalaukun ja ruokatorven syöpä kudoksiin on myös raportoitu [19], [20]. Niinpä rooli PSCA karsinogeneesis- on edelleen kiistanalainen [21]. Nämä erilaiset vaikutukset PSCA kesken eri syöpätyyppien voisi osittain selittää vaikutuksen geneettinen vaihtelu. Yksilöillä, joilla T-alleelin rs2294008 näihin PSCA-proteiinien kanssa, ylimääräinen fragmentti yhdeksän aminohapon N-terminaalinen osa [13]. Toisaalta, yksilöillä, joilla C-alleelin rs2294008 näihin lyhyempi PSCA-proteiinin, josta puuttuu signaalipeptidi, ja ennustetaan lokalisoitu sytoplasmassa ilman glykosylaatiota [22]. Olemme myös havainneet, että sytosolin lyhyempi PSCA-proteiini oli alttiimpi proteasomaalisten hajoamista kuin pitkän PSCA-proteiinin solun pinnan. Koska PSCA-johdettujen peptidien raportoitu olevan kohde-T-solu-pohjainen immunoterapiaa edenneen eturauhassyövän [23], lyhyempi PSCA-proteiinin aiheuttaisi aktivoinnin CD4-positiivisten ja /tai CD8-positiivisten T-solujen ja sen jälkeen edistää epiteelisolujen limakalvon vauriota [24]. Sitä vastoin pitkä PSCA-proteiinin solun pinnalla saattaa helpottaa limakalvojen korjaaminen lisäämällä epiteelisolujen proliferaatiota. Lisäksi T-alleelin SNP rs2294008 osoitettiin liittyy korkeampi mRNA ja proteiinin ilmentyminen [25]. Siten vaikutus PSCA mahahaava ja syövän syntymistä voitaisiin säädellä PSCA
vaihtelu.

H. pylori
on tärkeä rooli kehitettäessä gastriitti, mahahaava, ja mahasyövän, ja hävittämiseksi H. pylori
osoitettiin vähentävän uusiutumisen mahahaava [26] ja estää puhkeamista mahasyövän [27]. Koska vertikaalinen siirto lapsuudessa on merkittävä tartuntalähde, suvussa H. pylori
infektio tai H. pylori
-aiheiset sairauksista on riskitekijä H. pylori
infektion [28] - [30]. Lisäksi viimeaikaiset karttuessa todisteita paljasti useita riskitekijöitä mahasyöpä (T alleelin rs2294008, veriryhmä, vähentynyt mahahapon, saanti protonipumpun estäjä /H _{2 esto, ja CagA
in H. pylori
[31]) tai mahahaava (C alleelin rs2294008, veriryhmä O, NSAID saanti, Dupa
in H. pylori
) [32 ]. Lisäksi CYP2C19
genotyyppi liittyy vastaus kolminkertaistuvan anti- H. pylori
hoitoa, kuten protonipumpun estäjä [33]. Kuitenkin edellisessä analyysi paljasti, että SNP rs2294008 ja rs505922 ei liittynyt H. pylori
esiintyvyys [13]. Kun edellä mainitut tiedot huomioon, arvio sairauden riskin ja lääkeaineiden tehoon antaisi meille mahdollisuuden määritellä sopiva hoitosuunnitelmaa H. pylori
kantajia.}

Tässä huomasimme, että PSCA
variantti merkitsevästi yhteydessä mahahaava. Edellisessä analyysissä, PSCA vaihtelu ei liittävät H. pylori
esiintyvyys [13]. Koska H. pylori
infektio liittyy monia sairauksia, kuten MALT-lymfooma [34], idiopaattinen trombosytopeeninen purppura [35], atrofinen gastriitti [36], ja NSAID-indusoidun mahahaavan, se on hyvin mielenkiintoista arvioida vaikutus PSCA
variaatio näitä sairauksia. Toivomme havaintoja edistäisi selventämiseksi sairauden synnyssä sekä perustamalla yksilöllisiä lääketieteellisiä hoitoja tulevaisuudessa.

Methods

Ethics lausunto

Tutkimushanke hyväksyttiin eettisten komiteoiden yliopistossa Tokiossa, RIKEN, ja Aichin Cancer Center. Kaikki osallistujat toimitti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen hyväksymä eettiset komiteat Tokion yliopisto ja Aichin Cancer Center.

Tutkittavat

kohderyhmätietoihisi tutkimukseen osallistuneista on koottu taulukkoon 1. Kaikkiaan of 3866 mahahaava potilasta, ja 20791 mahahaava negatiivisia kontrolleja saatiin biopankkia Japanissa aloitettiin vuonna 2003, jolloin rahoitusta opetus-, kulttuuri-, urheilu-, tiede ja teknologia, Japani [37]. Vuonna biopankki Japanissa Project, DNA ja seerumin sairastavien potilaiden 47 sairauksia kerättiin yhteistyötä verkoston 66 sairaaloissa ympäri Japania. Luettelo sairaaloiden on esitetty seuraavassa verkkosivuilla (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html). Yhteensä 425 mahahaavan tapauksissa ja 1874 terveillä verrokeilla saatiin Aichi Cancer Center. Diagnoosi mahahaavan perustui kliinisiin, endoskooppinen ja histologisia ominaisuuksia. Luettelo taudin-mix-ohjaus käytettävät näytteet tässä tutkimuksessa on esitetty taulukossa S1. Me ulkopuolelle pohjukaissuolihaavapotilaat tai mahasyövän sekä tapausten ja valvontaa. Vapauttaminen PSCA ilmoitettiin monenlaisia ​​maligniteetteja kuten eturauhas-, haima-, keuhko-, virtsarakko-, maha-, kolangiokarsinooma, ja ruokatorven syöpään [14] - [16], [20], [38], [39]. Lisäksi, ABO
locus on aiemmin osoitettu liittyvän erilaisiin sairauksiin, kuten sydäninfarkti ja haimasyövän [40], [41]. Siksi olemme ulkopuolelle aiheet näitä tauteja tapauksessa sekoitus valvontaa. Meillä ei myöskään käsitellä aiheita jatkuvalla NSAID saanti.

SNP genotyypin

genotyypin alustoja käytetään tässä tutkimuksessa on esitetty taulukossa 1. Kaikkiaan 1862 mahahaavan tapauksissa ja 20791 mahahaava negatiivisten kontrollinäytteiden genotyypattiin kanssa Illumina Human Hap610-Quad tai Human Hap550v3. Muiden näytteiden genotyypattiin jonka Invader määritysjärjestelmä (Third Wave Technologies, Madison, WI) tai Taqman määrityksessä.

Tilastollinen analyysi

yhdistys SNP rs2294008 ja rs505922 mahahaava testattiin chi-neliö testi. Kertoimet suhteet laskettiin ottamalla huomioon suojaava alleeli ohjearvon alleeli. Yhdistys SNP genotyypitettiin Illumina Human Hap610-Quad mahahaava testattiin monimuuttuja regressioanalyysimme säädettäessä varten ikä rekrytoinnin ja sukupuolten käyttäen Plink [42]. Heterogeenisuus kaksivaiheisesti tutkittiin Cochranin Q testiä [43].

tukeminen Information
Kuva S1.
Manhattan graafinen esitys genominlaajuisten P-arvot yhdistymisvapautta. P-arvot saatiin regressioanalyysimme upon säätö iän ja sukupuolen. Y-akseli edustaa -log10 P arvot 480566 SNP: iden ja niiden kromosomi-kannat on esitetty x-akselilla.
Doi: 10,1371 /journal.pone.0063698.s001
(TIF)
Taulukko S1 .
genotyyppi taajuus kaksi SNP tauti sekoitus valvonnan.
doi: 10,1371 /journal.pone.0063698.s002
(DOCX) B Taulukko S2.
tulos yhdistyksen analyysin mahahaavan GWAS.
doi: 10,1371 /journal.pone.0063698.s003
(DOCX) B

Kiitokset

Haluamme kiittää kaikkia potilaita ja jäsenten rotaryklubille Osaka-Midosuji District 2660 Rotary Internationalin Japanissa, joka lahjoitti DNA tähän työhön. Kiitämme myös Ayako Matsui ja Hiroe Tagaya (Tokion yliopisto) ja teknisen henkilöstön laboratorion genotyypin Development, Center for Genomic lääketieteen RIKEN heidän teknistä tukea.

• Kliinisissä tutkimuksissa mahahaavan
• PLoS ONE: vähäisemmälle Expression of proangiogeeninen Growth Factors and Their reseptorit Mahalaukun haavaumat kirroottisten Patients