PLOS NËMMEN: Den Impakt vun PSCA Variant op Gastric oppent Susceptibility

Wat VerfÜgung

Peptic oppent ass eent vun de meescht genannten gastrointestinal Krankheete mat komplexe etiology. Kuerzem gehaal mir de Nepgen breet association Etude fir ausléisen oppent a Krankheet waat Variatioune bei zwou genetesch loci identifizéiert entspriechend dem Aarbecht Stammzellenfuerschung antigen VerfÜgung ( PSCA VerfÜgung) Gentherapie an der Jo Blutt Grupp VerfÜgung ( Jo VerfÜgung) Gentherapie. Hei propagéieren mir d'Associatioun vun dësen Variatioune mat gastric oppent zu zwee japanesch case-Kontroll Prouf baut, Ganzen 4.291 gastric oppent Fäll a 22.665 Kontrollen. Als Resultat, fräi engem C-allele vun rs2294008 op PSCA VerfÜgung de Risiko vun gastric oppent mat Chance Verhältnis (ODER) vum 1.13 ( P VerfÜgung Wäert vun 5,85 × 10 -7 ) an eng additive Modell. Wéinst dem SNP rs505922 op Jo VerfÜgung Schatzkummer onkompatibel Resultat tëscht zwee cohorts. Eis Opklärung beinhalt Präsenz vun der gemeinsamer genetesch Variant vun der pathogenesis vun gastric an ausléisen ulcers VerfÜgung

Fro:. Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, Takahashi A, Ito H, Tanaka H, ​​et al. (2013) Den Impakt vun PSCA VerfÜgung Variant op Gastric oppent waat. PLoS NËMMEN 8 (5): e63698. Doi: 10.1371 /journal.pone.0063698 VerfÜgung

Redakter: Giuseppe Novelli, Tor Vergata Universitéit vu Roum, Italien VerfÜgung

Arnaque: 12. November 2012; Akzeptéiert: Abrëll 7, 2013; Publizéiert: Mee 21, 2013 VerfÜgung

Copyright: © 2013 Tanikawa et al. Dëst ass eng oppen-Zougang Artikel ënnert de Bedingunge vun der Lizenz BY Creative Commons verdeelt, déi bereet benotzen Genehmegungen, Distributioun, an Reproduktioun vun all mëttelgrouss, gëtt d'Original Auteur an d'Quell Kaiser sinn VerfÜgung

Funding:. D'Aichi Deel vun der Etude war, déi vun engem heimat-zu-Hëllef aus dem Educatiounsministère, Kultur, Sport, Wëssenschaft an Technologie vun Japan [Prioritéit Gebidder vun Cancer (Nr 17015018) an innovativ Gebidder (Nr 221S0001)] a vum Ministère ënnerstëtzt vun der Gesondheet, Wuel an Labours vu Japan [H24-3-G002 an H23-Programm (Kriibs) -G002]. D'funders hu keng Roll am Etude Design, Daten Kollektioun an Analyse, Décisioun, oder Virbereedung vun der mëttelalterlech Handschrëft ze publizéieren VerfÜgung

Wettsträit Interessen:.. D'Auteuren hunn deklaréiert, datt keng Competitioun Interessen existéieren VerfÜgung

Aféierung VerfÜgung

Peptic oppent ass déi gemeinsam Krankheet am gastrointestinal TRACT mat Symptomer vun benotzen, iwelzeg, an postwendend misse Péng, an heiansdo bewierkt Hals an perforation mam Fouss peritonitis. Liewensdauer prevalence vun peptic oppent ass 10-15% vun de Japaner an 4-10% vun Caucasians [1] - [3]. Ongeféier 70% vun gastric oppent Patienten an 90% vun ausléisen oppent Patienten sinn verbonne mat H. pylori VerfÜgung Wonn [4]. Zanter Ausradéiere vun H. pylori VerfÜgung vun Antibiotiken a Kombinatioun mat inhibitor Proton Pronk kann peptic oppent effektiv Kur [5], H. pylori VerfÜgung ass dës déi grouss Ursaach vun peptic oppent gin. Obwuel bal 50% vun de Persounen op der Äerd sinn mat H infizéiert. pylori, déi besot VerfÜgung meescht vun hinnen asymptomatic bleift, datt d'Medeziner Bilan nom H. pylori VerfÜgung Wonn schwankt méi tëschent eenzelne Persounen. Dës inter-eenzelne diversities sinn duerch verschidde Facteuren anerem Bakterien bestemmt, Provider Äntwert, an hir Interaktioun betraff. ausléisen oppent Spur Gentherapie A VerfÜgung ( Dupa VerfÜgung) zu H. pylori VerfÜgung war uginn zu interleukin (IL) induce -8 datt erhéigt de Risiko vun ausléisen oppent a Verloschter de Risiko vun gastric Kriibs [6], [7]. Nonsteroidal anti-demagogesch Drogen (NSAIDs) a fëmmen si bekannt Risiko Facteure fir peptic oppent [8], [9]. Zousätzlech zu dësen bakteriell an Ëmwelt Faktoren, Provider genetesch Faktoren agebonne zu puer Biergleit am Risiko vun peptic oppent hu schonn. Proband-schlau concordance Taux vun peptic oppent zu monozygotic style war esou héich wéi 23,6% iwwerdeems dass zu dizygotic Zwillinge 14,8% gouf. Puer Kandidat Gentherapie Approche réischt de méiglech Associatioun vun genetesch Variatioune vun IL-6 VerfÜgung, IL-8 VerfÜgung, IL-10 VerfÜgung [10], TNF
, LTA VerfÜgung [11], a COX1 VerfÜgung [12] mat peptic oppent Risiko. VerfÜgung

an eiser leschter Nepgen breet association studéieren (GWAS) vun ausléisen oppent benotzt Ganzen 7.035 Fäll a 25.323 Kontrollen, mir am groussen Veräin vun genetesch Variatioune identifizéiert PSCA VerfÜgung ( Aarbecht Stammzellenfuerschung antigen VerfÜgung) an der Jo VerfÜgung Blutt Grupp mat ausléisen oppent [13]. D'C allele vun rs2294008 op PSCA VerfÜgung de Risiko vun ausléisen oppent fräi (Chance Verhältnis (ODER) vun 1,84 mat P VerfÜgung Wäert vun 3,92 × 10 -33) an engem recessive Modell , wann et de Risiko vun gastric Kriibs (ODER vun 0,79 mat P VerfÜgung Wäert vun 6,79 × 10 -12) wéi virdrun gemellt [14] ofgeholl. Eis funktionell Analysë verroden, datt d'T allele vun SNP rs2294008 schaaft eng Offloss respektiv Initiatioun codon a setzt d'Signal peptide Message op der N-Uschloss Deel, deen den Aménagement vun der FAQ subcellular Lokalisatioun vum Zytoplasma zu Zell Uewerfläch. SNP rs505922 op Jo VerfÜgung och mat ausléisen oppent zu engem recessive Modell (ODER vun 1.32 mat P VerfÜgung Wäert vun 1.15 × 10 -10) assoziéiert gouf. Zanter H. pylori VerfÜgung Wonn an Net-steroidal anti-demagogesch Drogen gastroduodenal mucosal blesséiert induce déi ausléisen an gastric oppent verursaache géif, iwwerpréift mir d'Roll vun Varianten am PSCA VerfÜgung a Jo VerfÜgung Genen op gastric oppent Risiko ënner japanesch Populatioun. VerfÜgung

Resultater VerfÜgung

a Ganzen 4.291 gastric oppent Fäll a 22.665 Kontrollen ouni de leschte Geschicht vun ausléisen oppent mussen oder kontinuéierlech NSAID ofgeroden sech aus der Biobank Japan rekrutéiert an der Aichi Cancer Center (Table 1). Mir genotyped dann SNP rs2294008 an rs505922 zu zwee Fall-Kontroll Prouf baut an iwwerpréift d'Associatioun mat gastric oppent zu dräi genetesch Modeller (additive, recessive, an dominant Modell) (Table 2). Fir d'Statistik Muecht vun dëser Etude Erhéijung, déi mir Themen mat entweder vun 22 Krankheeten wéi Kontroll Echantillon. Dofir bewäert mir de confounding Effet vun Krankheet Mëschung Kontroll Echantillon vun dëser Analyse benotzt. SNPs rs2294008 an rs505922 hutt weisen net relevant association tëscht case-mix Kontrollen (n = 19,884) a gesond Fräiwëlleger (n = 2,781) (Table S1). Zousätzlech, weisen zwee SNPs hutt net déi bedeitendst deviation aus HWE (Hardy-Weinberg Gläichgewiicht) an all Krankheet Grupp. Dofir schéngt Krankheet Mëschung Kontrollen net drëms fir de Veräin Resultat vun eiser Analyse betreffen. VerfÜgung

D'Resultater vun association dass Patienten gastric oppent réischt Analysë um rs2294008 wéi d'Kontroll Grupp vun indéterminé eng héich Frequenz vun C allele haten (39.7 % géint 36,9% an 40,1% géint 37,0%, respektiv). A meta-Analyse vun den zwou Etuden zougedréckt a dem groussen Veräin vun rs2294008 an eng additive Modell mat kee Beweis vun heterogeneity (P = 5,85 × 10 -7 mat ODER vun 1.13), obwuel de Veräin ënnert Aichi Cancer keng statistesch relevant war Center Kohort wahrscheinlech wéinst kleng Prouf Gréisst. Risiko alleles (C allele um rs2294008) an déi zwee Prouf baut sech konsequent tëscht ausléisen oppent an gastric oppent, beweist d'Roll vun PSCA VerfÜgung Variant als gemeinsam genetesch Facteure fir peptic oppent. Ee Impakt vun dëser Variant op Risiko gastric oppent war net sou staark wéi déi op ausléisen oppent virdrun gemellt [13]. VerfÜgung

Wéinst Hänn, zougedréckt SNP rs505922 onkompatibel Resultater tëscht zwee cohorts. A T allele vun rs505922 fräi gastric oppent Risiko an all dräi genetesch Modeller vun Biobank Japan Kohort. gastric oppent Patienten awer, Schatzkummer ënneschten Frequenz (53.5%) vun engem T allele wéi déi gesond Kontrollen (55.1%) an der Aichi Cancer Center Kohort. Dofir, ass weider association Analyse essentiel d'Roll vun ze bestëmmen Jo VerfÜgung Variatiounen op gastric oppent waat. VerfÜgung

Well mir hunn genotyping Resultater vun 1.862 gastric oppent Fäll a 17.482 Kontrollen analyséieren Illumina Mënscherechter Hap610- Quad genechip, gehaal mir ganz Nepgen Duerchmusterung benotzt dëse Prouf gesat. Obwuel 62 SNPs mat suggestiv Associatiounen Schatzkummer P VerfÜgung Wäerter vu manner wéi 1 × 10 -4, laanscht keen SNPs Nepgen breet bedeitendst loung (Table S2 an Dorënner S1). Sou, eis Prouf Formatioun gastric oppent waat loci vun GWAS z'entdecken VerfÜgung net genuch statistesch Muecht hunn.

Mir propagéieren och der Associatioun vu virdrun gemellt Genen mat gastric oppent (Table 3). Mir ausgewielt 32 SNPs um fënnef Gentherapie loci datt duerch Illumina Mënscherechter Hap610-Quad genechip genotyped schonn haten. Als Resultat, zwee loci op LTA VerfÜgung a PTGS1 VerfÜgung uginn suggestiv Associatioun (P = 1,64 × 10 -3 an 0.0376), obwuel sech dës Associatiounen net statistesch relevant der Bonferroni d'Korrektur ( P VerfÜgung &Si besteet; 0,00156 = 0,05 /32). Also weider analyséiert ginn néideg der Roll vun dësen Variatiounen op gastric oppent ze entschlësselen. VerfÜgung

Diskussioun VerfÜgung

D'Entwécklung vun gastric oppent ass duerch de System léisst tëscht gastric Seier secretion alles an mucosal Resistenz, awer hire Ënnergeuerdent pathogenesis huet net komplett opgekläert ginn. Gastric mucus, engem gelatinous Material vun gastric Panz Zellen secreted, déngt als unstirred Layer duerch déi d'Diffusioun vun Seier an pepsin reduzéiert gëtt. Mir hunn hei déi Variant vun der PSCA VerfÜgung Gentherapie war vill mat gastric oppent assoziéiert. PSCA war ufanks als entholl antigen Kloeren, datt héich an Aarbecht ausgedréckt huet, BBC, an pancreatic Kriibs Stoffer [15], [16]. Zanter entholl mat anti-PSCA antibody behandelt Zellen e Wuesstem suppressive Effekt Schatzkummer [17], [18], Zell Uewerfläch-PSCA ass als eng wichteg Roll an der Zell Prolifératioun ze spillen. Am Géigesaz, verwandelt-Regulatioun vun PSCA zu gastric an esophageal Kriibs Stoffer war och gemellt [19], [20]. Also d'Roll vun PSCA zu carcinogenesis ass nach kontrovers [21]. Dës verschiddenste Auswierkunge vun PSCA ënnert verschiddene Kriibs Zorte kéint deelweis vun den Effet vun genetesch Variant erkläert ginn. Persounen déi T allele um rs2294008 Droen auszedrécken PSCA Proteinen mat engem zousätzleche Brochstéck vun néng Aminosaier Saieren op der N-Uschloss Deel [13]. Wéinst dem, den C allele um rs2294008 Persounen higewisen kuerz PSCA FAQ Droen déi d'Signal peptide Éloquence an as dermat an de Zytoplasma ouni glycosylation [22] en der gin. Mir hunn och, datt d'cytosolic kuerz PSCA FAQ war méi ufälleg fir proteasomal ofgeschnidden, wéi déi laang PSCA FAQ op der Zell-Uewerfläch. Zanter PSCA-ofgeleet peptides gemellt waren eng Zilscheif vun gin T-Zell-baséiert immunotherapy fir fortgeschratt Aarbecht Kriibs [23], déi kuerz PSCA FAQ géif féieren der Aktivatioun vun CD4-positiven an /oder CD8-positiv T Zellen an dono epithelial Promotioun mucosal blesséiert [24]. Am Géigesaz, kéint de laange PSCA FAQ op der Zell Uewerfläch erliichtert mucosal Reparatur vun epithelial Zell Prolifératioun Tempo. Zousätzlech, T allele vun SNP rs2294008 huet dës mat héichen mRNA an FAQ Ausdrock verbonne ginn [25]. Also den Impakt vun PSCA op gastric oppent an carcinogenesis konnt vun der PSCA VerfÜgung Variant reglementéiert gin. VerfÜgung

H. pylori VerfÜgung zu der Entwécklung vun gastritis, peptic ulcers eng wichteg Roll spillt, a gastric Kriibs, an de Kampf vun H. pylori VerfÜgung huet dës Distanz an der Terrain vun gastric oppent [26] a verhënneren d'gezu vun gastric Kriibs [27] ze reduzéieren. Zanter vertikalen Transmissioun während Kandheet ass déi grouss Quell vun Krankheet, Famill Geschicht vun H. pylori VerfÜgung Krankheet oder H. pylori VerfÜgung -related Krankheeten ass e Risk Faktor fir H. pylori VerfÜgung Wonn [28] - [30]. Zousätzlech, Teamchef rezent alldeeglech dofir eng Zuel vun Risiko Faktoren vun gastric Kriibs (T allele um rs2294008, Blutt Typ A, ofgeholl gastric Seier, ofgeroden Proton Pompel inhibitor /H _{2 blocker, an CagA VerfÜgung am H. pylori VerfÜgung [31]) oder peptic oppent (C allele um rs2294008, Blutt Typ O, NSAID ofgeroden, Dupa VerfÜgung zu H. pylori VerfÜgung) [32 ]. Zousätzlech, CYP2C19 VerfÜgung genotype war mat der Äntwert verbonne Wäertsaachen anti- H. pylori VerfÜgung Therapie dorënner Proton Pompel inhibitor [33]. Mä, sot eis virdrun Analyse datt SNP rs2294008 an rs505922 net mat hutt verbonne H. pylori VerfÜgung prevalence [13]. Alles an der uewen Informatiounen bedenkt, d'Estimatioun vun Krankheet Risiko an Drogenofhängeger Efficacitéit géif erlaben eis déi entspriechend Behandlung Protokoll ze bestëmmen fir H. pylori VerfÜgung wwerreeche. VerfÜgung}

Hei fonnt mir dass PSCA VerfÜgung Variant vill mat gastric oppent verbonne war. An eiser leschter Analyse, PSCA Variant Associé hat net mat H. pylori VerfÜgung prevalence [13]. Zanter H. pylori VerfÜgung Wonn mat vill Krankheeten wéi Malz lymphoma [34], idiopathic thrombocytopenic purpura [35], atrophic gastritis [36], an NSAID-entschlof gastric oppent verbonne war, et ass ganz interessant den Effet vun ze diskutéieren PSCA VerfÜgung Variant op dës Krankheeten. Mir hoffen eis Conclusiounen zum Opkläerungsaarbecht vun Krankheet pathogenesis wéi zu der Grënnung vun engem personaliséierte medezinesch Behandlung an d'Zukunft als gutt bäidroen géif. VerfÜgung

Method VerfÜgung

IFLA- breakpoint VerfÜgung

Dëst Fuerschungsprojet op der Universitéit vun Tokyo, RIKEN, an Aichi Cancer Center war vun der ethesch Comitée guttgeheescht. All Participant gëtt Awëllegung schrëftlech wéi déi ethesch Comitée vun der University of Tokyo a Aichi Cancer Center guttgeheescht. VerfÜgung

Sécuritéit Participanten VerfÜgung

D'demographesch Detailer vun Etude Participanten an Table 1. Eng total zesummegefaasst sinn vun 3.866 gastric oppent Patienten, an 20.791 negativ gastric oppent Kontrollen waren aus Biobank Japan kritt, datt aus dem Educatiounsministère, Kultur, Sport, Wëssenschaft an Technologie, Japan [37] an 2003 mat der Finanzéierung ageleet gouf. An der Biobank Japan Project, DNA an serum vun Patienten mat 47 Krankheeten sech duerch kollaboréiert Netzwierk vun 66 Spideeler uechter Japan gesammelt. D'Lëscht vun zousätzlechen Spideeler ass an de folgende Websäit (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html) gewisen. Eng total vun 425 gastric oppent Fäll an 1.874 gesond Kontrollen goufen aus der Aichi Cancer Center kritt. D'Diagnos vun gastric oppent war baséiert op de Medeziner, Bild, an histological Fonctiounen. Lëscht vu Krankheeten-mix Kontroll Echantillon vun dëser Etude benotzt gouf an Table S1 gewisen. Mir ausgeschloss Patienten mat ausléisen oppent oder gastric Kriibs aus béide Fäll a kontrolléiert. [16], [20], [38], [39] - Dereguléierung vum PSCA war zu vill Zorte vun malignancy wéi Aarbecht, pancreatic, haett, BBC, gastric, cholangiocarcinoma, an esophageal Kriibs [14] gemellt. Zousätzlech, Jo VerfÜgung nët war virdrun mat verschidde Krankheete wéi myocardial infarction an pancreatic Kriibs [40], [41] verbonne gewise gin. Dofir, ausgeschloss mir Themen mat deenen Krankheeten aus Fall Mëschung Kontrollen. Mir ausgeschloss och d'Themen mat kontinuéierlech NSAID ofgeroden. VerfÜgung

SNP Genotyping VerfÜgung

Genotyping Quaien an dëser Etude benotzt ginn an Table 1. Eng Ganzen 1.862 gastric oppent Fäll a 20.791 gastric oppent negativ Kontroll Echantillon dës sech mat Illumina Mënscherechter Hap610-Quad oder mat Mënscherechter Hap550v3 genotyped. Wéinst Echantillon waren d'Englänner assay System (Drëtte Wave Technologies, Madison, allem) oder Taqman assay genotyped. VerfÜgung

statistique Analys VerfÜgung

D'Associatioun vun SNPs rs2294008 an rs505922 mat gastric oppent getest gouf Chi-Feld Test. D 'Chance nennen sech duerch que d'Schutzpatrounin allele als Referenz allele berechent. D'Associatioun vun SNPs genotyped vun Illumina Mënscherechter Hap610-Quad mat gastric oppent war am Recrutement an Geschlecht vum Alter op ugepasst vun multivariate Logistikzenter Réckgang Analyse getest benotzt PLINK [42]. Heterogeneity ganze zwou Etappen war vun Cochran Q Test iwwerpréift [43]. VerfÜgung

Informatiounen Ennerstëtzung VerfÜgung Dorënner S1. VerfÜgung Manhattan Komplott vum Daniel Nepgen-grouss P Wäerter vun association weist. De P Wäerter sech duerch Logistikzenter Réckgang Analyse op Upassung vun Alter a Geschlecht kritt. D'y-Achs Skulptur -log10 P Wäerter vun 480.566 SNPs, an hir chromosomal Positiounen sinn op x-Achs dës VerfÜgung Doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s001 VerfÜgung (TIF) VerfÜgung Table S1 . VerfÜgung Genotype Frequenz vun zwee SNPs zu Krankheet Mëschung Kontrollen VerfÜgung Doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s002 VerfÜgung (DOCX) VerfÜgung Table S2. VerfÜgung D'Resultat vun association Analyse vun Gastric oppent zu GWAS VerfÜgung Doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s003 VerfÜgung (DOCX) VerfÜgung

Arbeschterlidder VerfÜgung

Mir wëllen gären Merci all de Patienten an d'Memberen vun der Rotary Club vun Rekorder-Midosuji District 2660 Rotary International am Japan, déi hir DNA fir dës Aarbecht gespent. Mir soen och Ayako Matsui an Hiroe Tagaya (der Universitéit vun Tokyo), an d'technesch Personal vum Labo fir Genotyping Development, Center fir Frankräich Medezin, RIKEN fir hir technesch Ënnerstëtzung. VerfÜgung

• Séminairen Utilisatioun fir Peptic oppent Genau
• PLOS NËMMEN: D'manner Expression vun Proangiogenic Wuesstem fir op an hirer kenne zu Gastric Ulcers vun Cirrhotic Patients