PLoS One: Hatása PSCA variáció gyomorfekély Susceptibility

absztrakt katalógusa

gyomorfekély egyik leggyakoribb gastrointestinalis rendellenességek komplex etiológiájú. Nemrég végzett a genom szintű asszociációs vizsgálat nyombélfekély és azonosítani a betegség iránti fogékonyság variációk két lókusz megfelelő prosztata őssejt antigén katalógusa ( PSCA katalógusa) gén és a ABO csoport katalógusa ( ABO katalógusa) gén. Itt megvizsgáltuk az egyesület ezen eltérések gyomorfekély két japán eset-kontroll minta készletek, összesen 4291 esetben gyomorfekély és 22.665 ellenőrzéseket. Ennek eredményeként, a C-allél a rs2294008 a PSCA katalógusa megnöveli a gyomorfekély esélyhányados (OR) 1,13 ( P katalógusa értéke 5,85 × 10 ^{-7 ) additív modellben. Másrészt, SNP rs505922 a ABO katalógusa kiállított inkonzisztens eredményt két csoport esetében. A megállapítás magában foglalja jelenléte a közös genetikai variáns patogenezisében gyomor-és nyombélfekély.}

bevezető hivatkozás: Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, Takahashi A, Ito H, Tanaka H, ​​et al. (2013) hatása PSCA katalógusa variáció gyomorfekély fogékonyság. PLoS ONE 8 (5): e63698. doi: 10,1371 /journal.pone.0063698 katalógusa

Szerkesztő: Giuseppe Novelli, a Tor Vergata Egyetem, Róma, Olaszország katalógusa

Beérkezett: november 12, 2012; Elfogadva: április 7, 2013; Megjelent: május 21, 2013 katalógusa

Copyright: © 2013 Tanikawa et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: Az Aichi a tanulmány része támogatott a támogatás-in-támogatás az Oktatási Minisztérium, Kulturális, Sport, Tudományos és Technológiai Japán [kiemelt területei of Cancer (No. 17015018), Innovatív területek (No. 221S0001)] és Minisztérium egészségügyi, jóléti és Labours Japán [H24-3-G002 és H23-alkalmazás (rák) -G002]. A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. Katalógusa

Bevezető

a peptikus fekély a leggyakoribb betegség a gyomor-bél traktusból, hányingert, hányást és hasi fájdalom, és néha okoz vérzést és perforációt akut peritonitis. Életprevalencia a peptikus fekély 10-15% a japán és 4-10% a kaukázusi [1] - [3]. Mintegy 70% -a gyomorfekély betegek és 90% -a nyombélfekély betegek társított H. pylori
fertőzés [4]. Mivel felszámolása H. pylori katalógusa antibiotikumokkal kombinálva proton pompával gátló hatékonyan gyógyítja gyomorfekély [5], H. pylori
látható, hogy a fő oka a peptikus fekély. Bár közel 50% -a magánszemélyek a földön fertőzött H. pylori katalógusa legtöbbjük tünetmentes marad, jelezve, hogy a klinikai eredmény után H. pylori fertőzés katalógusa jelentősen változik az egyének között. Ezek inter-individuális különbözőségek vannak számos tényező befolyásolja, így baktériumok altípusok gazdaválaszt, kölcsönhatása. Nyombélfekély hajlamosító gént Egy fiatal ( DUPA katalógusa) H. pylori
jeleztük interleukin (IL) -8, hogy növeli a nyombélfekély és csökkenti annak kockázatát, gyomorrák [6], [7]. Nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a dohányzás ismert kockázati tényezői peptikus fekély [8], [9]. Amellett, hogy ezek a baktériumok és a környezeti tényezők, a befogadó genetikai tényezők is szerepet játszanak, hogy némi szerepet a kockázata a peptikus fekély. Proband bölcs egyezés mértéke gyomorfekély egypetéjű ikrek volt olyan magas, mint 23,6%, míg a kétpetéjű ikrek, hogy 14,8% volt. Számos jelölt gén megközelítés feltárta a lehetséges összefüggést a genetikai variációk a Az IL-6 katalógusa, IL-8 katalógusa, Az IL-10 katalógusa [10], TNF
, LTA katalógusa [11], és cox1 katalógusa [12] a gyomorfekély kockázatát. katalógusa

a korábbi genom szintű asszociációs vizsgálat (GWAS) nyombélfekély segítségével összesen 7035 esetben és 25.323 ellenőrzések azonosítottuk a szignifikáns összefüggést a genetikai variációk a PSCA katalógusa ( prosztata őssejt antigén katalógusa), és a ABO vércsoport katalógusa duodenális fekély [13]. A C allélja rs2294008 a PSCA katalógusa fokozott a kockázata a nyombélfekély (esélyhányados (OR) 1,84 és P katalógusa értéke 3,92 × 10 ^{-33) egy recesszív modell , azonban csökkent a kockázata gyomorrák (OR 0,79 és P katalógusa értéke 6,79 × 10 -12), mint arról korábban [14]. A funkcionális elemzések feltárták, hogy a T allél SNP rs2294008 létrehoz egy upstream transzlációs iniciációs kodont, és hozzáadjuk a szignálpeptid-szekvenciák az N-terminális része, ami a változás a fehérje sejten belüli lokalizációja a citoplazmából a sejt felszínén. SNP rs505922 a ABO katalógusa is társult nyombélfekély egy recesszív modellben (OR 1,32 és P katalógusa értéke 1,15 × 10 -10). Mivel H. pylori fertőzés katalógusa és nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek indukálnak gyomor- nyálkahártya sérülés, ami miatt nyombélfekély és gyomorfekély, megvizsgáltuk a szerepe változatok a PSCA katalógusa és ABO katalógusa gének gyomorfekély kockázata között japán populációban. katalógusa}

Eredmények katalógusa

az összesen 4291 gyomorfekély esetek és kontrollok 22.665 anélkül, hogy a múltját nyombélfekély, illetve a folyamatos NSAID-bevitel verbuválódtak a biobankot japán és az Aichi Cancer Center (1. táblázat). Ezután genotipizált SNP rs2294008 és rs505922 két eset-kontroll minta készletek és megvizsgálta az egyesület gyomorfekély három genetikai modellek (adalékanyag, recesszív és domináns modell) (2. táblázat). Hogy növelje a statisztikai erejét Ebben a tanulmányban használt alanyok akár 22 betegségek kontroll mintákban. Ezért megvizsgáltuk a zavaró hatását a betegség mix kontroll minták használt ebben az elemzésben. SNP rs2294008 és rs505922 nem mutatott szignifikáns összefüggést esetek kevert kontroll (n = 19884) és egészséges önkénteseknél (n = 2781) (táblázat S1). Ezen felül mindkét SNP nem mutatott szignifikáns eltérést a HWE (Hardy-Weinberg) minden betegségcsoport. Ezért a betegség mix ellenőrzéseket úgy tűnik, nem befolyásolja nagymértékben a szövetség eredményeként elemzésünk. Katalógusa

Az eredmények asszociációs vizsgálatokat kiderült, hogy gyomorfekély betegek nagyobb gyakorisággal C allél rs2294008, mint a kontroll csoportban, mindkét készletek (39,7 % vs 36,9%, 40,1% vs. 37,0% -kal). A meta-analízis a két tanulmány a jelentős egyesülete rs2294008 additív modellben nincs bizonyíték heterogenitás (p = 5,85 × 10 ^{-7 OR 1,13), bár a szövetség nem volt statisztikailag szignifikáns között Aichi Cancer Center kohorsz valószínűleg kisebb minta nagyságát. Kockázati allél (C allél rs2294008) a két minta készletek összhangban voltak között nyombélfekély és a gyomorfekély, jelezve a szerepe a PSCA
variációs közös genetikai tényezők peptikus fekély. Ugyanakkor hatása Ennek a változtatásnak a gyomorfekély kockázatát nem volt olyan erős, mint amilyenekkel a nyombélfekély arról korábban [13]. Katalógusa}

A másik kezét, SNP rs505922 megmutatta ellentmondó eredményeket két csoport esetében. A T allélja rs505922 fokozott gyomorfekély kockázata mindhárom genetikai modell biobankot Japán csoportban. Azonban, gyomorfekély betegnél alacsonyabb frekvencia (53,5%) egy T-allél, mint az egészséges kontrollokban (55,1%), a Aichi Cancer Center kohorsz. Ezért további egyesület elemzés alapvető fontosságú, hogy meghatározzák a szerepét ABO katalógusa variációk gyomorfekély fogékonyság. Katalógusa

Mivel már genotipizáláshoz eredményei 1862 gyomorfekély esetek és kontrollok 17.482 elemezzük Illumina Emberi Hap610- Quad GeneChip végeztünk teljes genom szűrés segítségével ezeket mintán. Bár 62 SNP kiállított utaló asszociációkat P katalógusa értéke kisebb, mint 1 × 10 ^{-4, nem SNP törlődik genom szintű szignifikáns küszöbérték (táblázat S2 és ábra S1). Így a minta készlet nem rendelkezett elegendő statisztikai teljesítmény felismerni gyomorfekély fogékonyság loci által GWAS. Katalógusa}

Azt is megvizsgáltuk, milyen kapcsolatban korábban jelentett gének gyomorfekély (3. táblázat). Kiválasztottunk 32 SNP öt génlokuszok hogy már genotipizált által Illumina Human Hap610-Quad GeneChip. Ennek eredményeként a két lókusz a LTA katalógusa és PTGS1 katalógusa feltüntetett szuggesztív szövetség (P = 1,64 × 10 ^{-3 és 0,0376), de ezek a szövetségek nem voltak statisztikailag szignifikánsak után Bonferroni korrekciót ( P katalógusa < 0,00156 = 0,05 /32). Így a további vizsgálatok szükségesek a tisztázása szerepe ezeknek a variációk gyomorfekély. Katalógusa}

Vita katalógusa

A fejlesztés a gyomorfekély határozza meg összjátéka gyomorsav és a nyálkahártya ellenállása, azonban azok alárendelt patogenezise még nem teljesen tisztázott. Gyomor nyálka, egy gélszerű anyag által szekretált gyomornyálkahártya sejtek szolgál, mint egy nem kevert réteg, amelyen keresztül a diffúziós a sav és a pepszin csökken. Azt találták, hogy az eltérés a PSCA katalógusa gén szignifikáns összefüggést gyomorfekély. PSCA eredetileg azonosították tumorantigén, melyet erősen expresszálódik a prosztata, húgyhólyag és a hasnyálmirigy-rák szövetekben [15], [16]. Mivel kezelt tumorsejtek az anti-PSCA ellenanyag mutatott növekedést gátló hatása [17], [18], a sejtfelszíni-PSCA tartják fontos szerepet játszanak a sejtproliferációban. Ezzel szemben, a down-regulációja PSCA a gyomor és a nyelőcső rák szövetekben is jelentették [19], [20]. Szerepe tehát PSCA a carcinogenesisben még mindig vitatott. [21] Ezek a különféle hatások PSCA a különféle ráktípusok lehet részben magyarázható a hatása genetikai variáció. Egyének hordozó T allél rs2294008 kifejezni PSCA fehérjék egy további töredék kilenc aminosav az N-terminális részét [13]. Másrészt, az egyének hordozó C allél rs2294008 kifejezni egy rövidebb PSCA fehérje, amelyből hiányzik a szignálpeptidet és az előrejelzések szerint lokalizálódik a citoplazmában nélkül glikozilációs [22]. Azt is tapasztaltuk, hogy a citoszolikus rövidebb PSCA fehérje volt fogékonyabbak a proteaszóma lebomlás, mint a hosszú PSCA fehérje a sejt-felszínén. Mivel PSCA-eredetű peptideket jelentették, hogy egy cél a T-sejt-alapú immunterápia előrehaladott prosztatarákban [23], a rövidebb PSCA fehérje okozna aktiválását CD4-pozitív és /vagy a CD8-pozitív T-sejtek, és ezt követően elősegíti epithelialis nyálkahártya sérülése [24]. Ezzel szemben a hosszú PSCA protein a sejtfelszínen elősegítheti nyálkahártya javítás fokozásával hámsejtek proliferációját. Ezen túlmenően, a T allélja SNP rs2294008 kimutatták, hogy kapcsolódik a magasabb mRNS és protein expresszióját [25]. Így a hatása PSCA a gyomorfekély és a rákkeltő képességet lehet szabályozni a PSCA katalógusa variáció.

H. pylori katalógusa fontos szerepet játszik a fejlesztés a gyomorhurut, gyomorfekély és a gyomorrák, és felszámolni a H. pylori
kimutatták, hogy csökkenti az ismételt gyomorfekély [26] és megakadályozzák a kialakulását a gyomorrák [27]. Mivel vertikális transzmisszió gyermekkorban a fő forrása a fertőzés, a családban előforduló H. pylori fertőzés vagy
H. pylori katalógusa val kapcsolatos betegségek kockázati tényezője H. pylori fertőzés katalógusa [28] - [30]. Emellett az újabb felhalmozott bizonyítékokat tárt fel számos kockázati tényező a gyomorrák (T allél rs2294008, vércsoport, csökkent gyomorsav, a beszívott protonpumpa gátló /H _{2 blokkoló, és CagA katalógusa H. pylori katalógusa [31]), vagy gyomorfekély (C allél rs2294008, vércsoport, NSAID-bevitel, dUPA katalógusa H. pylori katalógusa) [32 ]. Ezen túlmenően, CYP2C19 katalógusa genotípus járt a válasz megháromszorozódik anti- H. pylori
terápia, beleértve a protonpumpa inhibitor [33]. Azonban a korábbi vizsgálat kimutatta, hogy az SNP rs2294008 és rs505922 nem jár a H. pylori
prevalenciája [13]. A fentiek információt figyelembe véve a becsült betegségek kockázatának a gyógyszer hatásosságának lehetővé tenné számunkra, hogy meghatározzák a megfelelő kezelési protokollt H. pylori katalógusa hordozók.}

Itt azt találtuk, hogy PSCA katalógusa variáns szignifikánsan összefüggött a gyomorfekély. Korábbi elemzések, PSCA variáció nem társítani H. pylori
prevalenciája [13]. Mivel H. pylori
fertőzést kapcsolódó sok betegségek, mint a MALT lymphoma [34], idiopathiás thrombocytopeniás purpura [35], atrófiás gastritis [36], és az NSAID-indukált gyomorfekély, ez nagyon érdekes, hogy értékelje a hatása PSCA
variáció ezeket a betegségeket. Reméljük megállapítások hozzájárulnak a magyarázat a betegség patogenezisében, valamint a létesítmény személyre szabott gyógykezelés a jövőben. Katalógusa

Módszerek katalógusa

Etikai Nyilatkozat katalógusa

Ez a kutatási projekt hagyta jóvá az etikai bizottságok, a University of Tokyo, RIKEN és Aichi Cancer Center. Minden résztvevő írásos beleegyezését adta által jóváhagyott etikai bizottságok, a University of Tokyo és Aichi Cancer Center. Katalógusa

A tanulmány résztvevőinek katalógusa

A demográfiai adatait a tanulmány résztvevői -ról 1. táblázat Összesen a 3866 gyomorfekély betegek, és 20.791 gyomorfekély negatív kontrollt a bIOBANK Japánban, amely 2003-ban kezdeményezték a finanszírozást az Oktatási Minisztérium, Kulturális, Sport, Tudományos és Technológiai, Japán [37]. A Biobank Japán Project, DNS-t és szérum betegek 47 betegségeket gyűjtötték keresztül együttműködő hálózat 66 kórházak egész Japánban. A lista a részt vevő kórházak mutatja az alábbi honlapon (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html). Összesen 425 gyomorfekély esetek és 1874 egészséges kontrollokat nyert Aichi Cancer Center. A diagnózis a gyomorfekély volt a klinikai, endoszkópos és szövettani jellemzői. Listája betegség-mix ellenőrzési minták ebben a vizsgálatban alkalmazott táblázatban mutatjuk be az S1. Mi kizárt betegek nyombélfekély, illetve gyomor-rák mindkét esetben és ellenőrzések. Deregulációja PSCA számoltak be számos típusú rosszindulatú, mint a prosztata, hasnyálmirigy, tüdő, hólyag, gyomor, cholangiocarcinoma, és a nyelőcsőrák [14] - [16], [20], [38], [39]. Ezen túlmenően, A ABO
lókusz korábban kimutatták, hogy a különféle betegségekben, mint például a miokardiális infarktus és a hasnyálmirigy-rák [40], [41]. Ezért kizárt alanyok ezen betegségek esetről mix ellenőrzéseket. Azt is kizárt tárgyak folyamatos NSAID-bevitelt. Katalógusa

SNP Genotyping katalógusa

Genotyping platformok ebben a vizsgálatban alkalmazott táblázat 1. Összesen 1862 gyomorfekély esetekben és 20791 gyomorfekély negatív kontroll mintákban genotipizálása az Illumina Human Hap610-Quad vagy emberi Hap550v3. A többi mintát genotípust az Invader vizsgálati rendszer (Third Wave Technologies, Madison, WI) vagy Taqman vizsgálattal. Katalógusa

Statisztikai elemzés katalógusa

Az egyesület SNP rs2294008 és rs505922 gyomorfekély úgy teszteltük chi-négyzet próba alapján. Esélyhányadosokat számoltuk ki, figyelembe véve a védő allél, mint a referencia allél. Az egyesület SNP genotípus szintjén által Illumina Human Hap610-Quad gyomorfekély vizsgáltuk többváltozós logisztikus regressziós analízis alapján az életkor a felvételkor nem használ Plink [42]. A heterogenitás az egész két szakaszban vizsgálta Cochran Q-teszt [43]. Katalógusa

alátámasztó információk
ábra S1.
Manhattan telek bemutató genomot P értékeit egyesület. A P értékeket kaptuk logisztikus regressziós analízis alapján az életkor és a nemek. Az y tengely a -log10 P értékeit 480566 SNP, és kromoszóma pozíciók jelennek meg x-tengelyen. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0063698.s001 katalógusa (TIF) hotelben táblázat S1 .
genotípus gyakoriságát két SNP betegség mix kontroll. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0063698.s002 katalógusa (DOCX) hotelben táblázat S2.
Az eredmény az egyesülési elemzése gyomorfekély GWAS. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0063698.s003 katalógusa (DOCX) hotelben

Köszönetnyilvánítás katalógusa

Szeretnénk megköszönni az összes beteg és a tagok a Rotary Club Osaka-Midosuji District 2660 Rotary International Japánban, akik felajánlották a DNS erre a munkára. Mi is köszönjük Ayako Matsui és Hiroe Tagaya (University of Tokyo), valamint a műszaki személyzet a Laboratórium Genotyping Fejlesztési Központ Genomikai Medicina RIKEN azok technikai támogatást. Katalógusa