PLoS ONE: poveikis PSCA Variacija skrandžio opa Susceptibility

Anotacija

pepsinė opa yra vienas iš labiausiai paplitusių virškinimo sutrikimų turinčių sudėtingą etiologijos. Neseniai mes atlikome genomo platų asociacijos studiją dvylikapirštės žarnos opa ir nustatė ligos jautrumo pokyčius ne dviejų genetinių lokusų atitinkančio Prostatos kamieninių ląstelių antigeno pervežimas ( PSCA pervežimas) geno ir ABO kraujo GROUP UAB ( ABO
) genas. Čia mes ištirti šių variantų su skrandžio opa asociaciją dviejų Japonijos atvejo-kontrolės mėginių rinkinius, iš 4,291 skrandžio opa atvejais ir 22,665 kontrolės iš viso. Kaip rezultatas, C-alelis rs2294008 adresu PSCA
padidėjo skrandžio opa riziką, šansų santykis (OR) 1,13 ( P
vertė 5,85 × 10 ^{-7 ) į priedų modelį. Kita vertus, SNP rs505922 apie ABO pervežimas eksponavo nenuosekliai rezultatas tarp dviejų narkomanų. Mūsų išvada reiškia buvimą bendros genetinės varianto skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos patogenez}

nurodomoji dalis:. Tanikawa C Macuo K Kubo, M, Takahashi A Ito H Tanaka O et al. (2013) poveikis PSCA pervežimas Variacija skrandžio opa jautrumą. PLoS ONE 8 (5): e63698. Doi: 10,1371 /journal.pone.0063698

redaktorius Giuseppe Novelli Tor Vergata universiteto Roma, Italija

Įstojo: lapkričio 12, 2012; Priėmė: Balandžio 7, 2013 m Paskelbta: Gegužės 21, 2013

Visos teisės saugomos: © 2013 Tanikawa et al. Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Aichi dalis tyrime parėmė dotacija-in-pagalbos iš švietimo, kultūros, sporto, mokslo ir technologijų Japonijos [prioritetinių sričių vėžys (Nr 17.015.018) ir novatoriškas teritorijų (Nr 221S0001)] ministerijos ir iš ministerijos sveikatos, gerovės ir Labours Japonijos [H24-3-G002 ir H23-paraišką (vėžio) -G002]. Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

pepsinė opa yra labiausiai paplitusi liga virškinimo trakte su simptomų: pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas, o kartais sukelia kraujavimą ir perforacija su ūmine peritonitas. Bent kartą gyvenime paplitimas pepsinė opa yra 10-15% Japonijos ir 4-10% baltaodžiams [1] - [3]. Maždaug 70% skrandžio opos pacientams ir 90% dvylikapirštės žarnos opos pacientams, yra susiję su H. pylori
infekcija [4]. Nuo likvidavimo H. pylori
antibiotikais kartu su protonų pompastika inhibitorius gali efektyviai išgydyti pepsinė opa [5] H. pylori
yra įrodyta, kad pagrindinė priežastis, dėl pepsinė opa. Nors beveik 50% asmenų žemėje yra užsikrėtę H. pylori
dauguma jų lieka simptomų rodančių, kad klinikinis rezultatas po H. pylori
infekcija iš esmės skiriasi tarp individų. Šios tarp individų įvairovę veikia įvairūs veiksniai, įskaitant bakterijų potipius, priimančiosios atsakymą, ir jų sąveiką. , dvylikapirštės žarnos opa skatinti genų
(, dupa
) į H. pylori
buvo nurodyta, kad paskatintų interleukiną (IL) -8, kad padidina dvylikapirštės žarnos opa riziką ir sumažina skrandžio vėžio riziką [6], [7]. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ir rūkymas yra žinomi rizikos faktoriai pepsinė opa [8], [9]. Be šių bakterijų ir aplinkos veiksnių, priimančiosios genetiniai veiksniai buvo susijęs turėti keletą iš pepsinė opa rizikos vaidmenis. Probandas išmintingas atitikimas norma pepsinė opa į monozigotinių dvynių buvo toks didelis, kaip 23,6%, o kad Dizigotinių dvyniai buvo 14,8%. Keli kandidatas genų metodai atskleidė galimą asociaciją genetinių variantų į IL-6
IL-8
IL-10
[10] LTA
[11], ir COX1
[12] su pepsinė opa rizika.

mūsų Ankstesnis genomo pločio asociacijos tyrimo (GWAS) dvylikapirštės žarnos opa, naudojant iš 7,035 atvejais ir 25,323 kontrolės iš viso, mes nustatė reikšmingas ryšys genetinių variantų adresu PSCA
( prostatos kamieninių ląstelių antigeno
) ir ABO
kraujo grupė su dvylikapirštės žarnos opa [13]. C alelis rs2294008 adresu PSCA
padidino dvylikapirštės žarnos opa riziką (šansų santykis (OR) 1,84 su P
vertė 3,92 × 10 ^{-33) į recesyvinis modelį , o tai sumažino skrandžio vėžio riziką (ar 0,79 su P
vertė 6,79 × 10 -12) kaip pranešta anksčiau [14]. Mūsų funkcinės analizė parodė, kad T alelis SNP rs2294008 sukuria platėjančią transliacijos iniciacijos kodoną ir pridėti signalinio peptido sekas N-galine dalis, todėl keičiant baltymų pavienių ląstelių tyri- mas lokalizacijos iš citoplazmos prie ląstelės paviršiaus. SNP rs505922 apie ABO
taip pat buvo susijęs su dvylikapirštės žarnos opa į recesyvinis modelio (ar 1,32 su P
vertė 1,15 × 10 -10). Nuo h. pylori
infekcija ir nesteroidinių priešuždegiminių vaistų sukelti skrandžio ir gleivinės žalos, kuri galėtų sukelti skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opa, mes išnagrinėjo variantų vaidmenį PSCA parsisiųsti ir ABO
genus skrandžio opa rizika tarp Japonijos gyventojų.}

rezultatai

iš 4,291 skrandžio opa atvejais ir 22,665 kontrolės bendras neturint sirgę dvylikapirštės žarnos opa arba ilgą laiką NVNU vartojimo buvo įdarbinti iš biobanków Japonijos ir Aichi vėžio centro (1 lentelė). Mes tada genotipą SNP rs2294008 ir rs505922 dviem atvejo-kontrolės mėginių rinkiniai ir išnagrinėjo asociacijos skrandžio opa trimis genetiniais modelių (priedų, recesyvinis, o dominuojantis modelis) (2 lentelė). Norėdami padidinti statistinę galią Šiame tyrime mes naudojome dalykų su kuriuo nors iš 22 ligų kontrolinius mėginius. Todėl mes įvertino stulbinantis poveikis naudojamų šios analizės liga mišinio kontrolinių mėginių. SNP rs2294008 ir rs505922 neparodė reikšmingo ryšio tarp teismo mišinio kontrolės (n = 19,884) ir sveikų savanorių (n = 2,781) (lentelė S1). Be to, abu SNP neparodė didelis nukrypimas nuo HWE (Hardy-Weinberg pusiausvyra) kiekvienos ligos grupei. Todėl liga mix kontrolė, atrodo, daugiausia įtakos asociacijos rezultatą mūsų analizei.

Asociacijos analizių rezultatai parodė, kad skrandžio opa pacientams buvo didesnis dažnis C alelio ne rs2294008 nei kontrolinėje grupėje abiejų rinkinių (39,7 %, palyginti su 36,9% ir 40,1% vs 37,0% atitinkamai). Metaanalizė iš dviejų tyrimų parodė, kad didelę asociaciją rs2294008 į jo priedų modelio be jokių heterogeniškumo įrodymų (p = 5,85 × 10 ^{-7 su AR 1,13), nors asociacija nebuvo statistiškai reikšmingas tarp Aichi vėžio centras kohortos tikriausiai dėl mažesnio imties dydis. Rizikos aleliai (C alelių ne rs2294008) dviejose bandinio rinkinių buvo nuoseklūs nuo dvylikapirštės žarnos opa ir skrandžio opa, nurodant, PSCA
kitimo kaip bendrų genetinių veiksnių vaidmenį pepsinė opa. Tačiau poveikis šio pokyčio skrandžio opa rizika buvo ne toks stiprus kaip tie ant dvylikapirštės žarnos opa anksčiau pranešė [13].}

Dėl kitų rankas, SNP rs505922 parodė prieštaringus rezultatus tarp dviejų narkomanų. T alelis rs505922 padidėjo skrandžio opa riziką visose trijose genetinių modelių biobanków Japonijos kohortos. Tačiau, skrandžio opa pacientams pasireiškė rečiau (53,5%), iš T alelio nei sveikų (55,1%) nei Aichi vėžio centro kohortos. Todėl toliau asociacija analizė yra būtina siekiant nustatyti vaidmenį, ABO
variacijos skrandžio opa jautrumo.

Kadangi turime genotipo nustatymo rezultatus 1,862 skrandžio opa atvejais ir 17,482 kontrolės išnagrinėtų ILLUMINA žmogaus Hap610- quad genechip, mes atlikome visą genomą atranka, naudojant šiuos imties rinkinį. Nors 62 SNP eksponuojami įtaigius asociacijas su P
vertės mažesnis nei 1 × 10 ^{-4, ne SNP išvalytas genomo pločio reikšmingą ribą (lentelė S2 ir S1 paveiksle). Taigi, mūsų pavyzdys rinkinys neturėjo pakankamai statistinę galią aptikti skrandžio opa jautrumo lokusus GWAS.}

Mes taip pat tyrė buvo pranešta anksčiau, genų su skrandžio opa (3 lentelė) asociacija. Mes pasirinkome 32 SNP penkių genų lokusų, kurie buvo genotipo pagal Illumina Žmogaus Hap610-Quad genechip. Kaip rezultatas, dviejų lokusų ne LTA parsisiųsti ir PTGS1
nurodyta įtaigus asociacijos (p = 1,64 × 10 ^{-3 ir 0,0376), nors šios asociacijos nebuvo statistiškai reikšmingas, kai Bonferroni korekcijos ( P
< 0,00156 = 0,05 /32). Taigi toliau analizuota yra būtina išsiaiškinti šių variantų vaidmenį skrandžio opa.}

Diskusijos

skrandžio opa plėtra lemia tarp skrandžio rūgšties sekreciją ir gleivinės atsparumo sąveika, tačiau jų žmogelis patogenezė nėra visiškai aiški. Skrandžio gleivių A drebučių pavidalo medžiaga sekretuoja skrandžio gleivinės ląstelių, tarnauja kaip unstirred sluoksnio, per kurį iš rūgšties ir pepsino difuzijos yra sumažintas. Mes čia nustatė, kad variacijos PSCA pervežimas geno buvo reikšmingai susijęs su skrandžio opa. PSCA iš pradžių buvo nustatyta, kad naviko antigeno, kuris buvo labai išreikštą prostatos, šlapimo pūslės, ir kasos vėžio audinių [15], [16]. Nuo naviko ląstelės apdorotų su anti-PSCA antikūnų eksponuojami augimas slopino [17], [18], ląstelių paviršiaus PSCA laikomas vaidina svarbų vaidmenį ląstelių proliferaciją. Priešingai, taip pat buvo pranešė, kad žemyn-reguliavimas PSCA į skrandžio ir stemplės vėžio audinių [19], [20]. Taigi PSCA vaidmuo kancerogenezėje vis dar prieštaringai [21]. Šie skirtingi poveikiai PSCA tarp įvairių vėžio rūšių galima iš dalies paaiškinti genetinės variacijos poveikį. Asmenys, pernešančiu T alelį čia rs2294008 išreikšti PSCA baltymai, kurių papildomą fragmento devynių amino rūgščių atskirtomis N-taške terminalo dalis [13]. Kita vertus, asmenys, pernešančiu C alelį ne rs2294008 išreikšti trumpesnį PSCA baltymą, kuris trūksta signalinį peptidą ir yra numatomas toks, kad būtų lokalizuotas citoplazmą be glikozilinimo [22]. Mes taip pat nustatė, kad citozoliniame trumpesnis PSCA baltymas buvo labiau linkusios į proteasomal degradacijos negu ilgo PSCA baltymu ląstelių paviršiaus. Nuo PSCA kilmės peptidai buvo pranešta, kad tarp tikslinių T-ląstelių pagrindo imunoterapija pažangiosios prostatos vėžio [23], tuo trumpesnis PSCA baltymas būtų sukelti CD4-teigiamas ir /arba CD8-teigiamų T ląstelių aktyvinimą ir vėliau skatinti epitelio gleivinės sužalojimas [24]. Priešingai, ilgai PSCA baltymas, kuris yra ląstelės paviršiaus gali palengvinti gleivinės remontas, didinant epitelio ląstelių proliferaciją. Be to, buvo parodyta, T alelis SNP rs2294008 turi būti siejamas su padidėjusiu mRNR ir baltymų raiškos [25]. Taigi PSCA skrandžio opa ir kancerogeninio poveikio poveikis gali būti reglamentuoja PSCA pervežimas variacijos.

h. pylori
vaidina svarbų vaidmenį gastritas, skrandžio opos ir skrandžio vėžio išsivystymo, o H likviduoti. pylori
buvo įrodyta, kad sumažinti skrandžio opa [26] pasikartojimui ir išvengti skrandžio vėžio [27] pradžią. Nuo vertikalus perdavimas vaikystėje yra pagrindinis infekcijos šaltinis, šeimos istorija, H. pylori
infekcija arba H. pylori
"susiję ligos yra rizikos veiksnys H. pylori
infekcija [28] - [30]. Be to, naujausi sukaupta įrodymai atskleidė rizikos veiksnių skrandžio vėžiu (T alelio ne rs2294008 A kraujo grupę skaičių, sumažėjo skrandžio rūgšties, suvartojamų protonų siurblio inhibitorius /H _{2 blokatorių, ir CagA
į h. pylori
[31]) arba pepsinė opa (C alelis ne rs2294008, kraujo O tipo, NVNU vartojimas dupa
į h. pylori
) [32 ]. Be to, , CYP2C19 genotipo
buvo susijęs su atsakymu į trigubai kovos H. pylori
terapija, įskaitant protonų siurblio inhibitorių [33]. Tačiau mūsų Ankstesnis analizė parodė, kad SNP rs2294008 ir rs505922 nebuvo susijęs su H. pylori
paplitimas [13]. Atsižvelgiant į pirmiau minėtą informaciją atsižvelgiama, rizikos susirgti ir narkotikų veiksmingumo vertinimas leistų mums nustatyti tinkamą gydymo protokolą H. pylori
vežėjai.}

Čia mes nustatėme, kad PSCA
variantas buvo reikšmingai susijęs su skrandžio opa. Mūsų ankstesnės analizės, PSCA kitimas nebuvo susieti su H. pylori
paplitimas [13]. Nuo h. pylori
infekcija buvo susijęs su daugeliu ligų, tokių kaip salyklas limfoma [34], idiopatinė trombocitopeninė purpura [35], atrofinį gastritas [36], ir NVNU sukeltos skrandžio opa, tai labai įdomu įvertinti poveikį, PSCA
variacijos šių ligų. Mes tikimės, kad mūsų išvados prisidės prie ligos patogenezėje išsiaiškinti, taip pat į asmeninį gydymo įstaigoje ateityje.

metodų

Etika pareiškimas

Šis tyrimas projektą buvo patvirtinta Tokijas, Riken universiteto ir Aichi vėžio centro etinių komitetuose. Visi dalyviai jeigu parašyta informuoto sutikimo patvirtinta etikos komitetų Tokijas universiteto ir Aichi vėžio centro.

Studijų dalyviai

demografiniai duomenys apie tyrimo dalyvių yra apibendrinti 1 lentelėje TOTAL nuo 3,866 skrandžio opa sergantiems pacientams, ir 20,791 skrandžio opa neigiamos kontrolės buvo gauta iš biobanków Japonijoje, buvo pradėta 2003 metais finansavimą iš švietimo, kultūros, sporto, mokslo ir technologijų, Japonijoje [37] ministerija. Į biobanków Japonijos projektas, DNR ir kraujo serume pacientams, sergantiems 47 ligų buvo surinkti per bendradarbiauja tinklą 66 ligoninių visoje Japonijoje. Dalyvaujančių ligoninių sąrašas yra rodomas kitame interneto svetainėje (http://biobankjp.org/plan/member_hospital.html~~HEAD=pobj). A 425 skrandžio opa atvejais ir 1,874 sveikų viso buvo gauta iš Aichi vėžio centro. Skrandžio opa diagnozė buvo pagrįsta klinikinėje, endoskopinis ir histologinių funkcijų. Sąrašas naudojami šiame tyrime liga-mišinio kontrolinių mėginių buvo parodyta S1 lentelėje. Mes įtraukti pacientai, kurių dvylikapirštės žarnos opa ar skrandžio vėžiu nuo Abiem atvejais ir kontrolės. Dereguliavimas PSCA buvo pranešė, kad įvairių tipų piktybinių navikų, tokių kaip prostatos, kasos, plaučių, šlapimo pūslės, skrandžio, cholangiokarcinoma, ir stemplės vėžio [14] - [16], [20], [38], [39]. Be to, ABO
lokusas anksčiau buvo įrodyta, kad būti susijęs su įvairių ligų, tokių kaip miokardo infarktas ir kasos vėžio [40], [41]. Todėl mes be dalykus su šiomis ligomis iš teismų komplekso kontrolės. Mes taip pat atmesti dalykus su nuolat NVNU pavartojimo.

SNP genotipo

genotipo platformos naudojami šiame tyrime parodyta 1 lentelėje A 1,862 skrandžio opa atvejais ir 20.791 skrandžio opa neigiamus kontrolinius mėginius iš viso buvo nustatytas genotipas su ILLUMINA žmogaus Hap610-Quad arba žmogaus Hap550v3. Kituose mėginiuose buvo nustatytas genotipas pagal okupantas bandymo sistemos (trečioji banga technologijos, Madison, WI) arba Togman tyrimu.

Statistinė analizė

iš SNP rs2294008 ir rs505922 su skrandžio opa asociacija buvo išbandyti Chi-kvadrato testas. Šansai santykis buvo apskaičiuojamas atsižvelgiant į apsauginį alelio kaip atskaitos alelio. Iš VNP-ai genotipo pagal ILLUMINA žmogaus Hap610-Quad su skrandžio opa asociacija buvo išbandytas daugiamatis logistinės regresijos analizę nuo koreguotas amžius, įdarbinimo ir lytį naudojant Šaudyti [42]. Heterogeniškumas per du etapus buvo nagrinėjamas Cochran Q testas [43].

Pagalbinė informacija
S1 paveiksle.
Manheteno sklypas rodo genomo masto P vertybes asociacijos. P reikšmės buvo gautos logistinė regresinė analizė upon koregavimo amžių ir lytį. Y ašis atstovauja -log10 P vertybes 480,566 VNP-ai, o jų chromosomų pozicijos rodomi x ašies
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s001
(TIF)
S1 lentelė ,
genotipas dažnio dviejų VNP-ai į ligos mišinio kontrolės
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s002
(docx)
lentelė S2. Viesbutis The asociacija analizės Skrandžio opos GWAS rezultatas
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0063698.s003
(docx)

Padėka

Mes norėtume padėkoti visiems pacientams ir "Rotary" klubo Osaka-Midosuji rajono 2660 Rotary International Japonijoje, kuris paaukojo savo DNR šiam darbui narius. Taip pat dėkojame Ayako Matsui ir Hiroe Tagaya (Tokijo universitetas), ir techniniai darbuotojai už genotipo plėtros centro Genomo medicinos Riken laboratorijos jų techninę paramą.

• Klinikinių tyrimų metu skrandžio opa Disease
• PLoS ONE: sumažėjusio išraiška Proangiogenic augimo veiksniai ir jų receptoriai skrandžio opų ciroze