Prekvapivý objav ponúka vodítka k obmedzeniu ochorenia štep vs. hostiteľ

Proteín, ktorý chráni ľudí so zápalovým ochorením čriev, má pri chorobe štep vs. hostiteľ celkom odlišný účinok, bežný a náročný vedľajší účinok transplantácií kostnej drene.

V prekvapivom zistení, vedci z University of Michigan Rogel Cancer Center ukázali, že proteín NLRP6 zhoršuje ťažké príznaky gastrointestinálneho ochorenia štep vs. hostiteľ. Vyrazenie tohto proteínu u myší viedlo k výrazne lepšiemu prežitiu a menej závažnému GVHD.

Choroba štep vs. hostiteľ, reakcia na kostnú dreň darcu, spôsobuje symptómy podobné ulceróznej kolitíde, vrátane hnačky a bolesti brucha. Spravidla mechanizmy, ktoré spôsobujú kolitídu, sa prekrývajú s mechanizmami, ktoré spôsobujú GVHD, a mnohé ošetrenia sú podobné.

Štúdie ukázali, že NLRP6 zmierňuje príznaky kolitídy. Keď sa teda vedci pozreli na vplyv NLRP6 na chorobu štep vs. hostiteľ, predpokladali, že to bude tiež ochranné.

„Existuje mnoho dôvodov, prečo NLRP6 dobre fungoval pri týchto iných chorobách, ale v prípade GVHD, zdalo sa, že je to naopak. U myší, kde sme vyradili NLRP6, namiesto toho, aby to bolo horšie, išlo im to lepšie. To bolo veľké prekvapenie, “hovoria spoluautori štúdie, Pavan Reddy, M.D., zástupca riaditeľa rakovinového centra Rogel a vedúci divízie hematológie/onkológie v Michiganskej medicíne.

V ich štúdii Vydaný v Mikrobiológia prírody , tím porovnal myšie modely exprimujúce NLRP6 a tie, v ktorých bol proteín eliminovaný. V oboch modeloch myši podstúpili transplantáciu kostnej drene.

Druhým prekvapením bolo, že NLRP6 zohral úlohu, ktorá nezávisí od zloženia mikrobiómov. Predchádzajúce údaje naznačovali, že ochranná úloha NLRP6 je priamo spojená s mikróbmi v črevnom trakte:čím viac dobrých mikróbov, tým ochrannejší účinok.

V tejto štúdii, vedci merali hladiny rôznych mikróbov, potom pracoval na zmene mikrobiómu, vymazanie určitých mikróbov alebo chovných myší spoločne, aby sa podelili o svoj mikrobióm. Vyvinuli myši v prostredí bez zárodkov a potom ich vystavili mikrobiómu s NLRP6 a bez neho. Zakaždým, tí bez NLRP6 mali lepšie výsledky.

„Aj keď sme urobili všetky tieto manipulácie, ochrana bola stále u myší s knockoutom NLRP6. Zdá sa, že na zložení mikrobiómu nezáleží, na rozdiel od iných chorobných procesov, “hovorí autor štúdie Hideaki Fujiwara, M.D., Ph.D., postdoktorandský výskumník v Reddyho laboratóriu.

Kopať hlbšie, vedci zistili metabolit nazývaný taurín, ktorý sa zdá byť, čiastočne, zodpovedný za zapnutie NLRP6 a v konečnom dôsledku za zhoršenie GVHD. Zmeny v mikrobióme môžu viesť k prebytku taurínu, ktorý signalizuje NLRP6, čo zase spúšťa GVHD.

„Len meranie zmien v mikrobióme nie je vždy dostačujúce. Musíme sa pozrieť na to, aké konkrétne zmeny a dôsledky týchto zmien sa dejú. Zmenu, ktorá vedie k tvorbe metabolitov, ako je taurín alebo iné proteíny alebo enzýmy, bude potrebné pochopiť, aby sme ich pochopili. účinky mikrobiómu na GVHD, “hovorí spoluautorka knihy Grace Chen, M.D., Ph.D., docent hematológie/onkológie na Michiganskej medicíne.

"Koncepčne, ak dokážeme zacieliť tento proteín a zablokovať NLRP6, môžeme zmierniť črevnú GVHD. Alebo, ak sa na to pozries inak, zmena stravy alebo mikrobiómu, aby sa zabránilo nadmernému množstvu taurínu, by mohol byť ďalším spôsobom, ako znížiť GVHD, “Hovorí Reddy.

NLRP6 je exprimovaný v črevných bunkách, ale nie v nádorových bunkách, ktoré vedci skúmali. To znamená, že transplantácia kostnej drene môže urobiť svoju prácu na odstránenie nádoru. V princípe, blokovanie NLRP6 by mohlo obmedziť GVHD bez obmedzenia protinádorového účinku transplantátu.

Reddy poznamenáva, že v súčasnosti neexistuje žiadny blokátor proti NLRP6 a je potrebné ešte preskúmať akýkoľvek potenciálny klinický prínos. Jeho laboratórium plánuje nadviazať na ďalšiu štúdiu taurínu a ďalších metabolitov, vrátane toho, ako ich úprava ovplyvňuje NLRP6 a GVHD.

• Klinická štúdia Mayo identifikuje potenciálnu novú farmakoterapiu ochorení pečene
• Baktérie a vrodené imunitné faktory v pôrodných cestách