Overraskende opdagelse giver spor til at begrænse transplantat-vs.-vært sygdom

Et protein, der beskytter mennesker med inflammatorisk tarmsygdom, har en ganske anden effekt ved transplantat-vs.-vært sygdom, en almindelig og udfordrende bivirkning af knoglemarvstransplantationer.

I et overraskende fund, forskere ved University of Michigan Rogel Cancer Center viste, at proteinet NLRP6 forværrede de vanskelige symptomer på gastrointestinal transplantat-versus-host-sygdom. At slå dette protein ud i mus førte til signifikant bedre overlevelse og mindre alvorlig GVHD.

Graft-versus-host sygdom, et svar på donorens knoglemarv, forårsager symptomer, der ligner ulcerøs colitis, herunder diarré og mavesmerter. Generelt, de mekanismer, der forårsager colitis, overlapper dem, der forårsager GVHD, og mange af behandlingerne ligner hinanden.

Undersøgelser har vist, at NLRP6 reducerer symptomer ved colitis. Så da forskere kiggede på NLRP6's indvirkning på transplantat-vs.-vært sygdom, de antog, at det også ville være beskyttende.

"Der er mange grunde til, at NLRP6 syntes at fungere godt ved de andre sygdomme, men i tilfælde af GVHD, det syntes at gøre det modsatte. Hos mus, hvor vi slog NLRP6 ud, i stedet for at gøre det værre, de klarede sig bedre. Det var en stor overraskelse, "siger co-senior studieforfattere, Pavan Reddy, M.D., vicedirektør for Rogel Cancer Center og divisionschef for hæmatologi/onkologi ved Michigan Medicine.

I deres undersøgelse, udgivet i Naturmikrobiologi , teamet sammenlignede musemodeller, der udtrykte NLRP6, og dem, hvori proteinet blev elimineret. I begge modeller, musene havde gennemgået en knoglemarvstransplantation.

Den anden overraskelse var, at NLRP6 spillede en rolle, der ikke var afhængig af mikrobiomsammensætning. Tidligere data havde antydet, at NLRP6's beskyttende rolle er direkte relateret til mikroberne i tarmkanalen:jo flere gode mikrober, den mere beskyttende effekt.

I dette studie, forskere målte niveauerne af forskellige mikrober, arbejdede derefter med at ændre mikrobiomet, udslette visse mikrober eller avlsmus sammen for at dele deres mikrobiom. De udviklede mus i et kimfrit miljø og udsatte dem derefter for et mikrobiom med og uden NLRP6. Hver gang, dem uden NLRP6 havde bedre resultater.

"Selv da vi foretog alle disse manipulationer, beskyttelsen var der stadig i NLRP6-knockout-musene. Sammensætningen af ​​mikrobiomet ser ikke ud til at have betydning, i modsætning til andre sygdomsprocesser, "siger studieforfatter Hideaki Fujiwara, M.D., Ph.d., en postdoktoral forsker i Reddys laboratorium.

Graver dybere, forskere fandt en metabolit kaldet taurin, der ser ud til at være, delvis, ansvarlig for at tænde NLRP6 og i sidste ende gøre GVHD værre. Ændringer i mikrobiomet kan føre til overskydende taurin, som signalerer NLRP6, hvilket igen udløser GVHD.

"Bare måling af ændringer i mikrobiomet er ikke altid tilstrækkeligt. Vi skal se på, hvad der specifikt ændrer sig og konsekvenserne af disse ændringer. En ændring, der fører til dannelse af metabolitter som taurin eller andre proteiner eller enzymer, skal forstås for at forstå mikrobiomets virkninger på GVHD, "siger med-seniorforfatter Grace Chen, M.D., Ph.d., lektor i hæmatologi/onkologi ved Michigan Medicine.

"Konceptuelt, hvis vi kan målrette dette protein og blokere NLRP6, vi kan afbøde intestinal GVHD. Eller, hvis du ser det den anden vej, ændring af kosten eller mikrobiomet for at undgå for store mængder taurin kan være en anden måde at reducere GVHD på, "Siger Reddy.

NLRP6 udtrykkes i tarmceller, men ikke i tumorceller, forskerne undersøgte. Det betyder, at knoglemarvstransplantation kan gøre sit job for at fjerne tumoren. I princippet, blokering af NLRP6 kunne begrænse GVHD uden at begrænse transplantationens antitumor-effekt.

Reddy bemærker, at der i øjeblikket ikke findes en blokerende virkning mod NLRP6, og at enhver potentiel klinisk fordel stadig skal undersøges. Hans laboratorium planlægger at følge op med mere undersøgelse af taurin og andre metabolitter, herunder hvordan ændring af dem påvirker NLRP6 og GVHD.

• Mayo Clinic -undersøgelse identificerer potentiel ny lægemiddelterapi til leversygdomme
• Bakterier og medfødte immunfaktorer i fødselskanalen,