Descoberta surpreendente oferece pistas para limitar a doença do enxerto contra o hospedeiro

Uma proteína que protege as pessoas com doença inflamatória intestinal tem um efeito bastante diferente na doença do enxerto contra o hospedeiro, um efeito colateral comum e desafiador dos transplantes de medula óssea.

Em uma descoberta surpreendente, pesquisadores da Universidade de Michigan Rogel Cancer Center mostraram que a proteína NLRP6 agravou os sintomas difíceis da doença do enxerto contra o hospedeiro gastrointestinal. Eliminar essa proteína em camundongos levou a uma sobrevida significativamente melhor e GVHD menos grave.

Doença do enxerto vs. hospedeiro, uma resposta à medula óssea doadora, causa sintomas semelhantes aos da colite ulcerosa, incluindo diarreia e dor abdominal. Geralmente, os mecanismos que causam colite se sobrepõem àqueles que causam GVHD, e muitos dos tratamentos são semelhantes.

Estudos mostraram que o NLRP6 diminui os sintomas da colite. Então, quando os pesquisadores analisaram o impacto do NLRP6 na doença do enxerto contra o hospedeiro, eles presumiram que também seria protetor.

"Existem muitos motivos pelos quais o NLRP6 parece funcionar bem nessas outras doenças, mas no caso do GVHD, parecia fazer o oposto. Em camundongos onde eliminamos NLRP6, em vez de fazer pior, eles fizeram melhor. Essa foi uma grande surpresa, "diz os co-autores seniores do estudo, Pavan Reddy, M.D., vice-diretor do Rogel Cancer Center e chefe da divisão de hematologia / oncologia da Michigan Medicine.

Em seu estudo, publicado em Nature Microbiology , a equipe comparou modelos de camundongos que expressam NLRP6 e aqueles em que a proteína foi eliminada. Em ambos os modelos, os ratos foram submetidos a um transplante de medula óssea.

A segunda surpresa foi que o NLRP6 desempenhava um papel que não dependia da composição do microbioma. Dados anteriores sugeriram que o papel protetor do NLRP6 está diretamente relacionado aos micróbios dentro do trato intestinal:quanto mais micróbios bons, o efeito mais protetor.

Neste estudo, pesquisadores mediram os níveis de vários micróbios, então trabalhou para alterar o microbioma, eliminando certos micróbios ou reprodutores de camundongos para compartilhar seu microbioma. Eles desenvolveram camundongos em um ambiente livre de germes e os expuseram a um microbioma com e sem NLRP6. Cada vez, aqueles sem NLRP6 tiveram melhores resultados.

"Mesmo quando fizemos todas essas manipulações, a proteção ainda estava lá nos ratos nocaute para NLRP6. A composição do microbioma não parece importar, ao contrário de outros processos de doença, "diz o autor do estudo Hideaki Fujiwara, M.D., Ph.D., um pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Reddy.

Indo mais fundo, pesquisadores descobriram um metabólito chamado taurina que parece ser, em parte, responsável por ligar o NLRP6 e, por fim, piorar o GVHD. Mudanças no microbioma podem levar ao excesso de taurina, que sinaliza NLRP6, que, por sua vez, aciona o GVHD.

"Apenas medir as mudanças no microbioma nem sempre é suficiente. Temos que olhar o que muda especificamente e as consequências dessas mudanças. Uma mudança que leva à geração de metabólitos como a taurina ou outras proteínas ou enzimas precisa ser entendida para compreender os efeitos do microbioma no GVHD, "diz a co-autora Grace Chen, M.D., Ph.D., professor associado de hematologia / oncologia na Michigan Medicine.

"Conceitualmente, se pudermos direcionar esta proteína e bloquear NLRP6, podemos mitigar o GVHD intestinal. Ou, se você olhar de outro jeito, mudar a dieta ou o microbioma para evitar uma quantidade excessiva de taurina pode ser outra maneira de reduzir a GVHD, "Reddy diz.

O NLRP6 é expresso nas células do intestino, mas não nas células tumorais que os pesquisadores estudaram. Isso significa que o transplante de medula óssea pode fazer seu trabalho para eliminar o tumor. Em princípio, o bloqueio de NLRP6 pode limitar a GVHD sem limitar o efeito antitumoral do transplante.

Reddy observa que nenhum bloqueador existe atualmente contra NLRP6 e qualquer benefício clínico potencial ainda precisa ser explorado. Seu laboratório planeja continuar com mais estudos de taurina e outros metabólitos, incluindo como modificá-los afeta o NLRP6 e o ​​GVHD.

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