Überraschende Entdeckung bietet Hinweise zur Begrenzung der Graft-vers.-Host-Krankheit

Ein Protein, das Menschen mit entzündlichen Darmerkrankungen schützt, hat eine ganz andere Wirkung bei der Graft-vs.-Host-Krankheit. eine häufige und herausfordernde Nebenwirkung von Knochenmarktransplantationen.

In einer überraschenden Erkenntnis, Forscher am Rogel Cancer Center der University of Michigan zeigten, dass das Protein NLRP6 die schwierigen Symptome der gastrointestinalen Graft-versus-Host-Krankheit verschlimmert. Das Ausschalten dieses Proteins bei Mäusen führte zu einem signifikant besseren Überleben und einer weniger schweren GvHD.

Graft-vers.-Host-Krankheit, eine Reaktion auf das Spenderknochenmark, verursacht ähnliche Symptome wie Colitis ulcerosa, einschließlich Durchfall und Bauchschmerzen. Allgemein, die Mechanismen, die Kolitis verursachen, überschneiden sich mit denen, die GvHD verursachen, und viele der Behandlungen sind ähnlich.

Studien haben gezeigt, dass NLRP6 die Symptome bei Kolitis lindert. Als die Forscher also den Einfluss von NLRP6 auf die Graft-versus-Host-Krankheit untersuchten, sie gingen davon aus, dass es auch schützend sein würde.

"Es gibt viele Gründe, warum NLRP6 bei diesen anderen Krankheiten gut zu wirken schien. aber im Fall von GVHD, es schien das Gegenteil zu bewirken. Bei Mäusen, bei denen wir NLRP6 ausgeschaltet haben, anstatt es schlimmer zu machen, sie haben es besser gemacht. Das war eine große Überraschung, " sagt Co-Senior-Studienautoren, Pavan Reddy, M. D., stellvertretender Direktor des Rogel Cancer Center und Abteilungsleiter Hämatologie/Onkologie bei Michigan Medicine.

In ihrer Studie, veröffentlicht in Naturmikrobiologie , das Team verglich Mausmodelle, die NLRP6 exprimierten, und solche, bei denen das Protein eliminiert wurde. Bei beiden Modellen, die Mäuse hatten sich einer Knochenmarktransplantation unterzogen.

Die zweite Überraschung war, dass NLRP6 eine Rolle spielte, die nicht von der Zusammensetzung des Mikrobioms abhängig war. Frühere Daten hatten gezeigt, dass die Schutzfunktion von NLRP6 direkt mit den Mikroben im Darmtrakt zusammenhängt:Je mehr gute Mikroben, desto mehr Schutzwirkung.

In dieser Studie, Forscher maßen die Konzentrationen verschiedener Mikroben, arbeitete dann daran, das Mikrobiom zu verändern, das Auslöschen bestimmter Mikroben oder das gemeinsame Züchten von Mäusen, um ihr Mikrobiom zu teilen. Sie entwickelten Mäuse in einer keimfreien Umgebung und setzten sie dann einem Mikrobiom mit und ohne NLRP6 aus. Jedes Mal, diejenigen ohne NLRP6 hatten bessere Ergebnisse.

"Selbst als wir all diese Manipulationen gemacht haben, der Schutz war bei den NLRP6-Knockout-Mäusen noch vorhanden. Die Zusammensetzung des Mikrobioms scheint keine Rolle zu spielen, im Gegensatz zu anderen Krankheitsprozessen, " sagt Studienautor Hideaki Fujiwara, M. D., Ph.D., ein Postdoktorand in Reddys Labor.

Tiefer Graben, Forscher fanden einen Metaboliten namens Taurin, der anscheinend teilweise, verantwortlich für das Einschalten von NLRP6 und letztendlich die Verschlimmerung von GVHD. Veränderungen im Mikrobiom können zu einem Überschuss an Taurin führen, welches NLRP6 signalisiert, was wiederum GvHD auslöst.

„Nur die Messung von Veränderungen im Mikrobiom reicht nicht immer aus. Wir müssen uns anschauen, was sich konkret verändert und welche Folgen diese Veränderungen haben. Eine Veränderung, die zur Bildung von Metaboliten wie Taurin oder anderen Proteinen oder Enzymen führt, muss verstanden werden die Auswirkungen des Mikrobioms auf GvHD, " sagt Co-Senior-Autorin Grace Chen, M. D., Ph.D., außerordentlicher Professor für Hämatologie/Onkologie an der Michigan Medicine.

„Konzeptionell, wenn wir auf dieses Protein abzielen und NLRP6 blockieren können, wir können die intestinale GvHD mildern. Oder, wenn man es anders sieht, Eine Änderung der Ernährung oder des Mikrobioms, um eine übermäßige Menge an Taurin zu vermeiden, könnte eine weitere Möglichkeit zur Verringerung der GvHD sein. ", sagt Reddy.

NLRP6 wird in Darmzellen exprimiert, aber nicht in den von den Forschern untersuchten Tumorzellen. Dies bedeutet, dass die Knochenmarktransplantation ihre Aufgabe erfüllen könnte, um den Tumor zu eliminieren. Allgemein gesagt, Blockieren von NLRP6 könnte die GVHD begrenzen, ohne die Antitumorwirkung des Transplantats einzuschränken.

Reddy stellt fest, dass derzeit kein Blocker gegen NLRP6 existiert und ein potenzieller klinischer Nutzen noch untersucht werden muss. Sein Labor plant, weitere Studien zu Taurin und anderen Metaboliten durchzuführen. einschließlich der Auswirkungen von Änderungen auf NLRP6 und GVHD.

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