Overraskende oppdagelse gir ledetråder for å begrense transplantat-mot-vert-sykdom

Et protein som beskytter mennesker med inflammatorisk tarmsykdom har en ganske annen effekt ved transplantat-mot-vert-sykdom, en vanlig og utfordrende bivirkning av beinmargstransplantasjoner.

I et overraskende funn, forskere ved University of Michigan Rogel Cancer Center viste at proteinet NLRP6 forverret de vanskelige symptomene på gastrointestinal transplantat-mot-vert-sykdom. Slå ut dette proteinet hos mus førte til betydelig bedre overlevelse og mindre alvorlig GVHD.

Graft-mot-vert-sykdom, et svar på donorens beinmarg, forårsaker symptomer som ligner på ulcerøs kolitt, inkludert diaré og magesmerter. Som regel, mekanismene som forårsaker kolitt overlapper dem som forårsaker GVHD, og mange av behandlingene er like.

Studier har vist at NLRP6 reduserer symptomer ved kolitt. Så da forskere så på NLRP6s innvirkning på transplantat-mot-vert-sykdom, de antok at det også ville være beskyttende.

"Det er mange grunner til at NLRP6 syntes å fungere godt ved de andre sykdommene, men når det gjelder GVHD, det så ut til å gjøre det motsatte. Hos mus der vi slo ut NLRP6, i stedet for å gjøre det verre, de gjorde det bedre. Det var en stor overraskelse, "sier forfatterne av senior studieforfattere, Pavan Reddy, M.D., visedirektør for Rogel Cancer Center og divisjonssjef for hematologi/onkologi ved Michigan Medicine.

I studien deres, publisert i Naturmikrobiologi , teamet sammenlignet musemodeller som uttrykte NLRP6 og de der proteinet ble eliminert. I begge modellene, musene hadde gjennomgått en beinmargstransplantasjon.

Den andre overraskelsen var at NLRP6 spilte en rolle som ikke var avhengig av mikrobiosammensetning. Tidligere data hadde antydet at NLRP6s beskyttende rolle er direkte relatert til mikrober i tarmkanalen:jo flere gode mikrober, den mer beskyttende effekten.

I denne studien, forskere målte nivåene av forskjellige mikrober, arbeidet deretter med å endre mikrobiomet, utslette visse mikrober eller avlsmus for å dele deres mikrobiom. De utviklet mus i et bakteriefritt miljø og utsatte dem deretter for et mikrobiom med og uten NLRP6. Hver gang, de uten NLRP6 hadde bedre resultater.

"Selv da vi gjorde alle disse manipulasjonene, beskyttelsen var fortsatt der i NLRP6-knockout-musene. Sammensetningen av mikrobiomet ser ikke ut til å ha betydning, i motsetning til andre sykdomsprosesser, "sier studieforfatter Hideaki Fujiwara, M.D., Ph.D., en post-doktorgradsforsker i Reddys lab.

Graver dypere, forskere fant en metabolitt kalt taurin som ser ut til å være, delvis, ansvarlig for å slå på NLRP6 og til slutt gjøre GVHD verre. Endringer i mikrobiomet kan føre til overflødig taurin, som signaliserer NLRP6, som igjen utløser GVHD.

"Bare å måle endringer i mikrobiomet er ikke alltid tilstrekkelig. Vi må se på hva som spesielt endres og konsekvensene av disse endringene. En endring som fører til generering av metabolitter som taurin eller andre proteiner eller enzymer må forstås for å forstå effekten av mikrobiomet på GVHD, "sier med-seniorforfatter Grace Chen, M.D., Ph.D., førsteamanuensis i hematologi/onkologi ved Michigan Medicine.

"Konseptuelt, hvis vi kan målrette mot dette proteinet og blokkere NLRP6, vi kan dempe intestinal GVHD. Eller, hvis du ser på den andre veien, endring av dietten eller mikrobiomet for å unngå for mye taurin kan være en annen måte å redusere GVHD, "Sier Reddy.

NLRP6 uttrykkes i tarmceller, men ikke i svulstcellene forskerne studerte. Dette betyr at beinmargstransplantasjonen kan gjøre jobben sin for å eliminere svulsten. I prinsippet, blokkering av NLRP6 kan begrense GVHD uten å begrense transplantasjonens antitumor-effekt.

Reddy bemerker at det for tiden ikke eksisterer noen blokkering mot NLRP6, og potensiell klinisk fordel må fortsatt undersøkes. Laboratoriet hans planlegger å følge opp med flere studier av taurin og andre metabolitter, inkludert hvordan endring av dem påvirker NLRP6 og GVHD.

• Mayo Clinic -studien identifiserer potensiell ny medikamentell behandling for leversykdommer
• Bakterier og medfødte immunfaktorer i fødselskanalen,