La scoperta sorprendente offre indizi per limitare la malattia del trapianto contro l'ospite

Una proteina che protegge le persone con malattia infiammatoria intestinale ha un effetto molto diverso nella malattia del trapianto contro l'ospite, un effetto collaterale comune e impegnativo dei trapianti di midollo osseo.

In una scoperta sorprendente, i ricercatori dell'Università del Michigan Rogel Cancer Center hanno mostrato che la proteina NLRP6 ha aggravato i sintomi difficili della malattia gastrointestinale del trapianto contro l'ospite. Eliminare questa proteina nei topi ha portato a una sopravvivenza significativamente migliore e a una GVHD meno grave.

Malattia del trapianto contro l'ospite, una risposta al midollo osseo del donatore, provoca sintomi simili alla colite ulcerosa, compresi diarrea e dolori addominali. In genere, i meccanismi che causano la colite si sovrappongono a quelli che causano la GVHD, e molti dei trattamenti sono simili.

Gli studi hanno dimostrato che NLRP6 riduce i sintomi della colite. Quindi, quando i ricercatori hanno esaminato l'impatto di NLRP6 sulla malattia del trapianto contro l'ospite, pensavano che sarebbe stato anche protettivo.

"Ci sono molte ragioni per cui NLRP6 sembrava funzionare bene in quelle altre malattie, ma nel caso della GVHD, sembrava fare il contrario. Nei topi in cui abbiamo eliminato NLRP6, invece di fare peggio, hanno fatto di meglio. È stata una grande sorpresa, " affermano gli autori dello studio co-senior, Pavan Reddy, M.D., vicedirettore del Rogel Cancer Center e capo divisione di ematologia/oncologia presso la Michigan Medicine.

Nel loro studio, pubblicato in Microbiologia della natura , il team ha confrontato i modelli murini che esprimono NLRP6 e quelli in cui la proteina è stata eliminata. In entrambi i modelli, i topi avevano subito un trapianto di midollo osseo.

La seconda sorpresa è stata che NLRP6 ha svolto un ruolo che non dipendeva dalla composizione del microbioma. I dati precedenti avevano suggerito che il ruolo protettivo di NLRP6 è direttamente correlato ai microbi all'interno del tratto intestinale:i microbi più buoni, l'effetto più protettivo.

In questo studio, i ricercatori hanno misurato i livelli di vari microbi, poi ha lavorato per alterare il microbioma, spazzando via alcuni microbi o allevando topi insieme per condividere il loro microbioma. Hanno sviluppato topi in un ambiente privo di germi e poi li hanno esposti a un microbioma con e senza NLRP6. Ogni volta, quelli senza NLRP6 hanno avuto risultati migliori.

"Anche quando abbiamo fatto tutte quelle manipolazioni, la protezione era ancora presente nei topi knockout NLRP6. La composizione del microbioma non sembra avere importanza, a differenza di altri processi patologici, " dice l'autore dello studio Hideaki Fujiwara, M.D., dottorato di ricerca, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Reddy.

Scavando più a fondo, i ricercatori hanno trovato un metabolita chiamato taurina che sembra essere, in parte, responsabile dell'attivazione di NLRP6 e, infine, del peggioramento della GVHD. I cambiamenti nel microbioma possono portare a un eccesso di taurina, che segnala NLRP6, che a sua volta innesca GVHD.

"Misurare solo i cambiamenti nel microbioma non è sempre sufficiente. Dobbiamo guardare a cosa cambia nello specifico e alle conseguenze di tali cambiamenti. Un cambiamento che porta alla generazione di metaboliti come la taurina o altre proteine ​​o enzimi dovrà essere compreso per comprendere gli effetti del microbioma sulla GVHD, ", afferma la co-autrice senior Grace Chen, M.D., dottorato di ricerca, professore associato di ematologia/oncologia presso Michigan Medicine.

"Concettualmente, se possiamo indirizzare questa proteina e bloccare NLRP6, possiamo mitigare la GVHD intestinale. O, se la guardi dall'altra parte, cambiare la dieta o il microbioma per evitare una quantità eccessiva di taurina potrebbe essere un altro modo per ridurre la GVHD, "dice Reddy.

NLRP6 è espresso nelle cellule intestinali ma non nelle cellule tumorali studiate dai ricercatori. Ciò significa che il trapianto di midollo osseo potrebbe fare il suo lavoro per eliminare il tumore. In linea di principio, il blocco di NLRP6 potrebbe limitare la GVHD senza limitare l'effetto antitumorale del trapianto.

Reddy osserva che attualmente non esiste alcun bloccante contro NLRP6 e qualsiasi potenziale beneficio clinico deve ancora essere esplorato. Il suo laboratorio prevede di proseguire con ulteriori studi sulla taurina e altri metaboliti, incluso il modo in cui la loro modifica influisce su NLRP6 e GVHD.

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