Vedci z Mount Sinai zistili, ako delta DNA polymerázy duplikuje genóm

Vedci z Mount Sinai zistili, ako funguje delta enzýmu DNA polymerázy na duplikáciu genómu, ktorý bunky odovzdávajú z jednej generácie na druhú. V štúdii publikovanej v Štrukturálna a molekulárna biológia prírody , tím tiež informoval, ako určité mutácie môžu modulovať aktivitu tohto enzýmu, čo vedie k rakovine a iným chorobám.

Delta DNA polymerázy slúži ako duplikačný stroj pre milióny až miliardy párov báz v ľudských a iných genómoch. Pri syntéze DNA sme boli schopní prvýkrát predstaviť štruktúru úplného enzýmu s takmer atómovým rozlíšením. Tieto znalosti podporujú naše základné chápanie tohto komplexného enzýmu, ktorý je nevyhnutný pre prežitie vo vyšších organizmoch od ľudí po kvasinky. V rovnakom čase, naša práca poskytuje prehľad o tom, ako môže vzniknúť rakovina, keď delta DNA polymerázy nefunguje správne, a ponúka nový základ pre navrhovanie inhibítorov polymerázy, ktoré by potenciálne mohli slúžiť ako účinná liečba pri určitých rakovinách.

Aneel Aggarwal, PhD., Profesor farmakologických vied na Icahnovej lekárskej fakulte na vrchu Sinaj

Aj keď deltu DNA polymerázy vedci skúmali už desaťročia, veľa otázok zostáva o jeho celkovej architektúre a dynamike. „Ukázali sme, ako rôzne časti tohto komplikovaného stroja navzájom synchrónne kopírujú genóm s úžasnou presnosťou, "vysvetľuje doktor Aggarwal. Jeho tím, medzi ktoré patril spoluautor Rinku Jain, PhD., Odborný asistent farmakologických vied na Icahnovej lekárskej fakulte, mapovali aj niekoľko dedičných mutácií (ktoré sa prenášajú z rodiča na dieťa) a somatické mutácie (ktoré sa náhodne vyskytnú počas života niekoho iného) v delte DNA polymerázy, ktoré sú spojené s „hypermutovanými“ nádormi. Okrem rakoviny tieto mutácie môžu byť spojené s mnohopríznakovou mandibulárnou hypopláziou, hluchota, a syndróm lipodystrofie.

Pre prácu vedcov na Mount Sinai boli nevyhnutné nedávne pokroky v kryo-elektrónovej mikroskopii. Táto technológia, ktorý umožňuje zobrazenie rýchlo zmrazených molekúl v roztoku, prostredníctvom obrázkov vo vysokom rozlíšení prináša revolúciu v oblasti štrukturálnej biológie. Táto technika umožnila doktorovi Aggarwalovi a jeho tímu skúmať nielen jednotlivé atómy delty DNA polymerázy, ale aj to, ako sa pohybujú, aby sa dosiahla presná replikácia genómu. Neoddeliteľnou súčasťou tejto fázy výskumu bolo partnerstvo Mount Sinai so strediskom Simons Electron Microscopy Center v New Yorku.

V nadväznosti na svoje najnovšie priekopnícke práce okolo delty DNA polymerázy, Mount Sinai bude pokračovať v skúmaní jedinečnej štruktúry a mechanizmu polymerázy, najmä jeho vzťah k rakovine a patogenéze chorôb. „Vieme, že niektoré druhy rakoviny sa stanú závislými na tomto enzýme, aby prežili, “hovorí doktor Aggarwal, "a inhibícia jeho aktivity by mohla poskytnúť cenné terapeutické okno pre budúci lekársky výskum."

• Grant vo výške 28 miliónov dolárov podporuje úlohu Cincinnati Childrens ako koordinačného centra siete klinického výskumu zriedkavých chorôb
• Inovatívna liečba liekom vyvinutá pre familiárnu adenomatóznu polypózu