Siinainvuoren tutkijat havaitsevat, kuinka DNA -polymeraasidelta kopioi genomin

DNA -polymeraasi delta toimii monistuskoneena miljoonien ja miljardien emäsparien välillä ihmis- ja muissa genomeissa. Pystyimme ensimmäistä kertaa esittämään täydellisen entsyymin lähes atomin resoluution rakenteen DNA-synteesissä. Tämä tieto edistää perustietoa tästä monimutkaisesta entsyymistä, joka on välttämätön selviytymiselle korkeammissa organismeissa ihmisestä hiivaan. Samaan aikaan, Työmme antaa tietoa siitä, miten syöpiä voi syntyä, kun DNA -polymeraasi delta ei toimi kunnolla, ja tarjoaa uuden perustan sellaisten polymeraasin estäjien suunnittelulle, jotka voisivat mahdollisesti toimia tehokkaana hoitona tietyissä syövissä.

Aneel Aggarwal, PhD, Farmaseuttisten tieteiden professori Icahnin lääketieteellisessä koulussa Siinailla

Vaikka tutkijat ovat tutkineet DNA -polymeraasi deltaa vuosikymmenien ajan, sen yleisestä arkkitehtuurista ja dynamiikasta on edelleen monia kysymyksiä. "Osoitimme, kuinka tämän monimutkaisen koneen eri osat toimivat synkronisesti keskenään kopioidakseen genomin hämmästyttävän tarkasti, "selittää tohtori Aggarwal. Hänen tiiminsä johon kuului myös kirjailija Rinku Jain, PhD, Farmakologian apulaisprofessori Icahnin lääketieteellisessä korkeakoulussa, kartoitti myös useita perinnöllisiä mutaatioita (jotka välitetään vanhemmalta lapselle) ja somaattisia mutaatioita (jotka tapahtuvat sattumalta jonkun elinaikana) DNA -polymeraasideltassa, jotka liittyvät "hypermutoituneisiin" kasvaimiin. Syöpien lisäksi mm. näihin mutaatioihin voi liittyä monioireinen alaleuan hypoplasia, kuurous, ja lipodystrofian oireyhtymä.

Olennaista Siinainvuoren tutkijoiden työlle olivat viimeaikaiset saavutukset kryoelektronimikroskopiassa. Tämä tekniikka, joka mahdollistaa nopeasti jäätyneiden molekyylien kuvantamisen liuoksessa, mullistaa rakennebiologian alan korkean resoluution kuvillaan. Tämän tekniikan avulla tohtori Aggarwal ja hänen tiiminsä voivat tutkia paitsi DNA -polymeraasideltan yksittäisiä atomeja myös sitä, miten ne liikkuvat saavuttaakseen genomin tarkan replikaation. Tutkimuksen tähän vaiheeseen kuului Mount Sinai -yhteistyö Simons Electron Microscopy Centerin kanssa New Yorkissa.

Perustuen uusimpaan uraauurtavaan työhönsä DNA -polymeraasideltan ympärillä, Siinainvuori jatkaa polymeraasin ainutlaatuisen rakenteen ja mekanismin tutkimista, erityisesti sen suhde syöpään ja sairauden patogeneesiin. "Tiedämme, että tietyt syövät ovat riippuvaisia ​​tästä entsyymistä selviytyäkseen, "sanoo tohtori Aggarwal, "ja sen toiminnan estäminen voisi tarjota arvokkaan terapeuttisen ikkunan tulevalle lääketieteelliselle tutkimukselle."

• 28 miljoonan dollarin apuraha tukee Cincinnatin lasten roolia harvinaisten sairauksien kliinisen tutkimusverkoston koordinointikeskuksena
• Perinnölliseen adenomatoottiseen polypoosiin kehitetty innovatiivinen lääkehoito