Mount Sinai-Forscher entdecken, wie DNA-Polymerase-Delta das Genom dupliziert

Forscher des Mount Sinai haben herausgefunden, wie das Enzym DNA-Polymerase-Delta funktioniert, um das Genom zu duplizieren, das Zellen von einer Generation zur nächsten weitergeben. In einer Studie veröffentlicht in Natur Struktur- und Molekularbiologie , Das Team berichtete auch, wie bestimmte Mutationen die Aktivität dieses Enzyms modulieren können. zu Krebs und anderen Krankheiten führen.

DNA-Polymerase-Delta dient als Vervielfältigungsmaschine für die Millionen bis Milliarden von Basenpaaren in menschlichen und anderen Genomen. Wir konnten erstmals eine nahezu atomar aufgelöste Struktur des kompletten Enzyms im Akt der DNA-Synthese präsentieren. Dieses Wissen fördert unser grundlegendes Verständnis dieses komplexen Enzyms, das in höheren Organismen vom Menschen bis zur Hefe überlebenswichtig ist. Zur selben Zeit, unsere Arbeit liefert Erkenntnisse darüber, wie Krebs entstehen kann, wenn die DNA-Polymerase-Delta nicht richtig funktioniert, und bietet eine neue Grundlage für die Entwicklung von Inhibitoren der Polymerase, die möglicherweise als wirksame Behandlung bei bestimmten Krebsarten dienen könnten.

Aneel Aggarwal, Doktortitel, Professor für Pharmakologische Wissenschaften an der Icahn School of Medicine am Berg Sinai

Während DNA-Polymerase-Delta von Wissenschaftlern seit Jahrzehnten untersucht wird, Es bleiben viele Fragen zu seiner Gesamtarchitektur und -dynamik. „Wir haben gezeigt, wie die verschiedenen Teile dieser komplizierten Maschine synchron miteinander arbeiten, um das Genom mit erstaunlicher Genauigkeit zu kopieren. " erklärt Dr. Aggarwal. Sein Team, darunter Co-Autor Rinku Jain, Doktortitel, Assistenzprofessor für Pharmakologische Wissenschaften an der Icahn School of Medicine, kartierten auch eine Reihe von ererbten Mutationen (die von den Eltern an das Kind weitergegeben werden) und somatischen Mutationen (die zufällig zu Lebzeiten auftreten) in der DNA-Polymerase-Delta, die mit "hypermutierten" Tumoren in Verbindung gebracht werden. Neben Krebs, diese Mutationen können mit einer Multisymptom-Unterkieferhypoplasie verbunden sein, Taubheit, und Lipodystrophie-Syndrom.

Wesentlich für die Arbeit der Berg-Sinai-Forscher waren die jüngsten Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie. Diese Technologie, die die Abbildung von schnell gefrorenen Molekülen in Lösung ermöglicht, revolutioniert mit seinen hochauflösenden Bildern die Strukturbiologie. Diese Technik ermöglichte es Dr. Aggarwal und seinem Team, nicht nur einzelne Atome des DNA-Polymerase-Delta zu untersuchen, sondern auch, wie sie sich bewegen, um eine genaue Replikation des Genoms zu erreichen. Ein wesentlicher Bestandteil dieser Forschungsphase war die Partnerschaft des Mount Sinai mit dem Simons Electron Microscopy Center in New York City.

Aufbauend auf seiner neuesten bahnbrechenden Arbeit rund um die DNA-Polymerase-Delta, Mount Sinai wird weiterhin die einzigartige Struktur und den Mechanismus der Polymerase erforschen, insbesondere seine Beziehung zur Krebs- und Krankheitspathogenese. „Wir wissen, dass bestimmte Krebsarten für ihr Überleben von diesem Enzym abhängig werden. " sagt Dr. Aggarwal, "und die Hemmung seiner Aktivität könnte ein wertvolles therapeutisches Fenster für die zukünftige medizinische Forschung bieten."

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