Mount Sinai-onderzoekers ontdekken hoe DNA-polymerase-delta het genoom dupliceert

DNA-polymerase-delta dient als de kopieermachine voor de miljoenen tot miljarden basenparen in menselijke en andere genomen. We waren in staat om voor het eerst een bijna-atomaire resolutiestructuur van het volledige enzym te presenteren in de handeling van DNA-synthese. Deze kennis bevordert ons basisbegrip van dit complexe enzym dat essentieel is voor overleving in hogere organismen, van mens tot gist. Tegelijkertijd, ons werk geeft inzicht in hoe kankers kunnen ontstaan ​​wanneer DNA-polymerase-delta niet goed functioneert, en biedt een nieuwe basis voor het ontwerpen van remmers van het polymerase die mogelijk kunnen dienen als effectieve behandeling bij bepaalde kankers.

Aneel Aggarwal, doctoraat, Hoogleraar farmacologische wetenschappen aan de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï

Hoewel DNA-polymerase-delta al tientallen jaren door wetenschappers wordt bestudeerd, er blijven veel vragen over de algehele architectuur en dynamiek. "We hebben laten zien hoe de verschillende onderdelen van deze gecompliceerde machine synchroon met elkaar samenwerken om het genoom met verbazingwekkende nauwkeurigheid te kopiëren, " legt Dr. Aggarwal uit. Zijn team, waaronder co-auteur Rinku Jain, doctoraat, Universitair docent farmacologische wetenschappen aan de Icahn School of Medicine, bracht ook een aantal erfelijke mutaties (die van ouder op kind worden doorgegeven) en somatische mutaties (die bij toeval optreden tijdens iemands leven) in DNA-polymerase-delta in kaart die geassocieerd zijn met "gehypermuteerde" tumoren. Naast kanker, deze mutaties kunnen in verband worden gebracht met mandibulaire hypoplasie met meerdere symptomen, doofheid, en lipodystrofiesyndroom.

Essentieel voor het werk van de onderzoekers van de berg Sinaï waren recente vorderingen in de cryo-elektronenmicroscopie. Deze technologie, die de beeldvorming van snel bevroren moleculen in oplossing mogelijk maakt, brengt een revolutie teweeg op het gebied van structurele biologie door zijn afbeeldingen met hoge resolutie. Met deze techniek konden Dr. Aggarwal en zijn team niet alleen individuele atomen van de DNA-polymerase-delta onderzoeken, maar ook hoe ze bewegen om nauwkeurige replicatie van het genoom te bereiken. Een integraal onderdeel van deze fase van het onderzoek was de samenwerking van Mount Sinai met het Simons Electron Microscopy Center in New York City.

Voortbouwend op zijn nieuwste baanbrekende werk rond DNA-polymerase-delta, Mount Sinai zal de unieke structuur en het mechanisme van het polymerase blijven onderzoeken, met name de relatie met kanker en de pathogenese van ziekten. "We weten dat bepaalde vormen van kanker voor hun overleving afhankelijk worden van dit enzym, " zegt dr. Aggarwal, "en het remmen van zijn activiteit zou een waardevol therapeutisch venster kunnen bieden voor toekomstig medisch onderzoek."

• Subsidie ​​van $ 28 miljoen ondersteunt de rol van Cincinnati Children als coördinerend centrum voor het klinische onderzoeksnetwerk voor zeldzame ziekten
• Innovatieve medicamenteuze behandeling ontwikkeld voor familiale adenomateuze polyposis