I ricercatori del Monte Sinai scoprono come la DNA polimerasi delta duplica il genoma

I ricercatori del Monte Sinai hanno scoperto come funziona l'enzima DNA polimerasi delta per duplicare il genoma che le cellule trasmettono di generazione in generazione. In uno studio pubblicato su Biologia strutturale e molecolare della natura , il team ha anche riferito come alcune mutazioni possono modulare l'attività di questo enzima, portando a tumori e altre malattie.

La DNA polimerasi delta funge da macchina duplicatrice per milioni o miliardi di coppie di basi nel genoma umano e in altri genomi. Siamo stati in grado di presentare per la prima volta una struttura a risoluzione quasi atomica dell'enzima completo nell'atto della sintesi del DNA. Questa conoscenza favorisce la nostra comprensione di base di questo complesso enzima che è essenziale per la sopravvivenza negli organismi superiori, dall'uomo al lievito. Allo stesso tempo, il nostro lavoro fornisce approfondimenti su come possono insorgere i tumori quando la DNA polimerasi delta non funziona correttamente, e offre una nuova base per la progettazione di inibitori della polimerasi che potrebbero potenzialmente servire come trattamento efficace in alcuni tipi di cancro.

Aneel Aggarwal, dottorato di ricerca, Professore di Scienze Farmacologiche presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai

Mentre la DNA polimerasi delta è stata studiata dagli scienziati per decenni, rimangono molte domande sulla sua architettura e dinamica complessiva. "Abbiamo mostrato come i vari pezzi di questa complicata macchina funzionino in modo sincrono tra loro per copiare il genoma con una precisione sorprendente, " spiega il dottor Aggarwal. Il suo team, che includeva il co-autore Rinku Jain, dottorato di ricerca, Professore Associato di Scienze Farmacologiche presso la Icahn School of Medicine, ha anche mappato una serie di mutazioni ereditarie (che vengono trasmesse da genitore a figlio) e mutazioni somatiche (che si verificano per caso durante la vita di qualcuno) nella DNA polimerasi delta che sono associate a tumori "ipermutati". Oltre ai tumori, queste mutazioni possono essere associate a ipoplasia mandibolare multisintomatica, sordità, e sindrome da lipodistrofia.

Essenziali per il lavoro dei ricercatori del Monte Sinai sono stati i recenti progressi nella microscopia crioelettronica. Questa tecnologia, che consente l'imaging di molecole rapidamente congelate in soluzione, sta rivoluzionando il campo della biologia strutturale attraverso le sue immagini ad alta risoluzione. Questa tecnica ha permesso al dottor Aggarwal e al suo team di esaminare non solo i singoli atomi della DNA polimerasi delta, ma anche il modo in cui si muovono per ottenere una replicazione accurata del genoma. Integrale a questa fase della ricerca è stata la collaborazione del Monte Sinai con il Simons Electron Microscopy Center di New York City.

Basandosi sul suo ultimo lavoro rivoluzionario sulla DNA polimerasi delta, Il Monte Sinai continuerà ad esplorare la struttura e il meccanismo unici della polimerasi, in particolare la sua relazione con il cancro e la patogenesi della malattia. "Sappiamo che alcuni tumori dipendono da questo enzima per la loro sopravvivenza, "dice il dottor Aggarwal, "e l'inibizione della sua attività potrebbe fornire una preziosa finestra terapeutica per la futura ricerca medica".

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