Mount Sinai -forskere opdager, hvordan DNA -polymerase -delta duplikerer genomet

Mount Sinai -forskere har opdaget, hvordan enzymet DNA -polymerase -delta virker til at kopiere det genom, som celler afleverer fra den ene generation til den næste. I en undersøgelse offentliggjort i Natur Strukturel &Molekylær Biologi , teamet rapporterede også, hvordan visse mutationer kan modulere aktiviteten af ​​dette enzym, fører til kræft og andre sygdomme.

DNA -polymerasedelta fungerer som dubleringsmaskinen for millioner til milliarder af basepar i mennesker og andre genomer. Vi var i stand til for første gang at præsentere en struktur med næsten atomopløsning af det komplette enzym ved DNA-syntese. Denne viden fremmer vores grundlæggende forståelse af dette komplekse enzym, som er afgørende for overlevelse i højere organismer fra mennesker til gær. På samme tid, vores arbejde giver indsigt i, hvordan kræft kan opstå, når DNA -polymerase delta ikke fungerer korrekt, og tilbyder et nyt grundlag for at designe inhibitorer af polymerasen, der potentielt kan tjene som effektiv behandling ved visse kræftformer.

Aneel Aggarwal, Ph.d., Professor i farmakologiske videnskaber ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai

Mens DNA -polymerase delta er blevet undersøgt af forskere i årtier, der er mange spørgsmål tilbage om dens overordnede arkitektur og dynamik. "Vi viste, hvordan de forskellige dele af denne komplicerede maskine fungerer synkront med hinanden for at kopiere genomet med fantastisk nøjagtighed, "forklarer Dr. Aggarwal. Hans team, som omfattede medforfatter Rinku Jain, Ph.d., Lektor i farmakologiske videnskaber ved Icahn School of Medicine, kortlagde også en række nedarvede mutationer (som overføres fra forælder til barn) og somatiske mutationer (som forekommer tilfældigt i en persons levetid) i DNA -polymerasedelta, der er forbundet med "hypermuterede" tumorer. Ud over kræft, disse mutationer kan være forbundet med multisymptom mandibulær hypoplasi, døvhed, og lipodystrofi syndrom.

Væsentlige for Mount Sinai-forskernes arbejde var de seneste fremskridt inden for kryo-elektronmikroskopi. Denne teknologi, som muliggør billeddannelse af hurtigt frosne molekyler i opløsning, revolutionerer strukturbiologiens område gennem sine billeder i høj opløsning. Denne teknik gav Dr. Integreret i denne fase af forskningen var Mount Sinais partnerskab med Simons Electron Microscopy Center i New York City.

Bygger på sit seneste banebrydende arbejde omkring DNA -polymerase delta, Mount Sinai vil fortsætte med at udforske polymeras unikke struktur og mekanisme, især dets forhold til kræft og sygdomspatogenese. "Vi ved, at visse kræftformer bliver afhængige af dette enzym for deres overlevelse, "siger Dr. Aggarwal, "og hæmning af dens aktivitet kan give et værdifuldt terapeutisk vindue til fremtidig medicinsk forskning."

• 28 millioner dollar tilskud understøtter Cincinnati Childrens rolle som koordinerende center for sjældne sygdomme Clinical Research Network
• Innovativ lægemiddelbehandling udviklet til familiær adenomatøs polypose