PLOS ONE: Bidirectional Crosstalk entre estresse induzido por úlcera gástrica e Depressão sob estresse crônico

Sumário

Stress contribui para uma variedade de doenças e perturbações, tais como a depressão e úlcera péptica. O presente estudo teve como objetivo investigar a correlação entre úlcera de estresse e depressão na patogênese e tratamento usando a depressão estresse crônico (CSD), úlcera crônica estresse psicológico (PCUS) e imersão em água conter modelos de estresse em ratos. Os nossos dados mostraram que o índice de ulceração dos animais após a exposição CSD foi significativamente mais elevada do que a dos controlos. comportamentos depressivos-like foram observados em ratos após exposição PCUS. cloridrato de fluoxetina reduziu significativamente o índice de úlcera de ratos expostos ao estresse PCUS, enquanto ranitidina inibiu o comportamento depression-como os animais do grupo CSD. O índice de úlcera de ratos administrados com mifepristone após o estresse PCUS foi marcadamente reduzida em relação ao grupo PCUS, embora não houve diferença significativa no comportamento depressão semelhante entre o grupo CSD tratados com mifepristone e controles ingênuos. Nós também descobrimos que os ratos expostos ao PCUS ou estresse CSD exibido um menor nível de corticosterona do que os controles ingénuos, no entanto, o grupo de stress agudo (AS) mostrou um resultado oposto. Além disso, a fim de estudar a relevância do H _{2 e receptores de depressão, que o grupo tratado com CSD cimetidina e famotidina respectivamente. Os dados mostraram que a cimetidina inibiu o comportamento depression-como em ratos CSD, e famotidina não teve impacto sobre a depressão. Em geral os nossos dados sugerem que a disfunção do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) pode ser o papel fundamental no desencadeamento de depressão e estresse úlcera. fármacos antidepressivos e ácido-supressora pode ser utilizado para o tratamento da depressão e da úlcera por stresse, respectivamente. A ocorrência de depressão pode ser inibida através do bloqueio da central H 2 receptores}

citação:. Zhang S, Xu Z, Gao Y, Wu Y, Li Z, Liu H, et al. (2012) bidirecional Crosstalk entre estresse induzido por úlcera gástrica e Depressão sob estresse crônico. PLoS ONE 7 (12): e51148. doi: 10.1371 /journal.pone.0051148

editor: Andrzej T. Slominski, University of Tennessee, Estados Unidos da América

Recebido: 28 de junho de 2012; Aceito: 29 de outubro de 2012; Publicação: 12 de dezembro de 2012

Direitos de autor: © 2012 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Projeto Nacional de Pesquisa básica (973 programa) (2012CB518200), o programa Geral (81100979, 81070741, 30900830) da Natural Science Foundation da China, e os principais programas especiais de Ciência e Tecnologia da China (2012ZX09102301-016). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Hans Selye era um endocrinologista clínico e biólogo experimental que concentrou seus esforços no estudo das respostas ao estresse [1]. Ele primeiro introduziu os conceitos de stress, estressor, eustress, angústia e 'síndrome geral de adaptação "(GAS). Ele definiu o estresse como a resposta não de um indivíduo a uma ameaça física ou emocional [2] - [6]. estresse físico e psicológico crônico tem efeitos deletérios graves sobre um indivíduo, e transtornos relacionados ao estresse tornaram-se uma preocupação de saúde pública. Os transtornos relacionados com o stress mais comuns impacto no sistema digestivo, incluindo úlceras de stress e síndrome do intestino irritável [7], bem como o sistema nervoso central, incluindo perturbações psiquiátricas, como a depressão e ansiedade [8]. Embora úlcera péptica era causada pela ruptura da barreira mucosa gástrica defensiva [9], [10], a depressão é uma resposta emocional e física complicada de que o mecanismo subjacente ainda não foi compreendido.

fatores indutores quer úlcera de estresse ou depressão podem conter cirurgia, trauma e estresse emocional. O eixo hipotalâmico-pituitário-supra-renal (HPA) é uma parte importante do sistema neuroendócrino que reconhece tensões e controla as reacções. A resposta ao estresse do eixo HPA envolve a liberação de vários hormônios com diversos impactos cognitivos, físicos, emocionais e comportamentais. Uma pesquisa com 104 pacientes com vários tipos de câncer identificados nível corticosteróide flutuante que foi estreitamente correlacionadas com a depressão, dor e fadiga [11]. hemorragia gástrica em ratos expostos à imersão em água aguda e de retenção é atribuída à diminuição do pH gástrico e dos níveis da hormona adrenocorticotrópica elevada (ACTH) [12], [13], sugerindo que o papel do eixo HPA na formação de úlcera por stresse e desenvolvimento. Embora vários estudos têm se dedicado a entender os componentes neuroendócrinos de úlceras de estresse e depressão, muito permanece desconhecido. perguntas não respondidas fundamentais incluem se a indução de úlceras de estresse eo início da participação de depressão e de etiologia comum, e se a intervenção farmacológica de um relacionados com o stress disorder afeta o outro, ou vice-versa.

O H _{2 receptor antagonistas são uma classe de drogas, tais como cimetidina (CIM), ranitidina, famotidina e nizatidina que inibem a secreção de ácido gástrico a partir de células parietais, protegendo assim a mucosa gástrica. No entanto, o papel do cérebro H 2 receptores, especificamente relacionada com a depressão e a depressão como comportamentos ainda não foi divulgada. A histamina é conhecido por activar o eixo HPA afectando o H 2 receptor no cérebro, o que leva a um aumento do nível de corticosterona no soro e induzir os comportamentos depressão semelhante. Ranitidina, cimetidina e famotidina são antagonistas do receptor H 2 amplamente utilizados na prática clínica. Em adição aos seus efeitos sobre o sistema digestivo, ranitidina e cimetidina pode passar através da barreira de sangue do cérebro (BBB) ​​e, provavelmente, entrar em contacto com o cérebro H 2 receptores, mas famotidina não tem a capacidade de ter acesso ao sistema nervoso central, penetrando a certificação. Neste cenário, o H antagonistas 2 receptores serviria para reprimir comportamentos depressivos-like. Em apoio a esta hipótese, observações clínicas do estado mental de doentes sofriam de úlcera duodenal relatado que a escala de ansiedade e depressão foi significativamente melhorada em comparação com o placebo, após 4 semanas de tratamento com ranitidina ( P
< 0,05) [14 ]. Portanto, no presente estudo, que pretende ilustrar a associação de geração de úlcera de estresse e o início da depressão utilizando os modelos de ratos de estresse crônico. Os resultados podem fornecer novas estratégias para o tratamento de desordens induzidas por estresse crônico comuns.}

Materiais e Métodos

Animais

machos adultos Sprague-Dawley (SD) ratos pesando 200 -220 g, foram adquiridos no Laboratório Central animal (Centro de animais de Laboratório, Academia de Ciências Médicas militares). Cada 9 animais foram alojados em gaiolas de polietileno (485 mm × 350 mm × 200 mm), sob condições de habitação padrão (12/12 h ciclo claro-escuro a partir das 07h00, a temperatura de 22 ± 2 ° C, o livre acesso a alimentos e água) durante 6-7 dias antes do início da experiência. Todos os esforços foram feitos para minimizar o sofrimento dos animais na sequência da proposta da Orientação Ética Internacional para Pesquisa Biomédica (CIOMS /OMS, 1985).

Tratamentos

ratos SD machos adultos foram divididos aleatoriamente em 10 grupos ( n = 9 por grupo): grupo controle recebeu solução salina (3 ml; po); estresse crônico psicológico (úlcera formação; referido como PCUS; tratados com solução salina, 3 ml; p.o.); o estresse crônico (que leva à depressão; CSD; tratados com solução salina, 3 ml; p.o.); estresse agudo (AS); PCU tratados com ranitidina (antagonista da histamina _{2 receptor-H, 150 mg /kg, p.o.); PCU tratada com cloridrato de fluoxetina (inibidor de re-absorção de serotonina selectivos, 1,8 mg /kg, p.o.); PCU tratada com (antagonista de receptor de glucocorticóides, 65 mg /kg, p.o.) mifepristona; CDS tratada com cloridrato de fluoxetina (1,8 mg /kg, p.o.); CDS tratados com ranitidina (150 mg /kg, p.o.); e CSD tratado com mifepristona (65 mg /kg, p.o.). Um segundo conjunto de estudos foi realizado em que os ratos SD foram expostos a stress crónico depressão na presença de cimetidina (150 mg /kg, p.o. n = 9) e famotidina (150 mg /kg p.o. n = 9). As drogas foram dissolvidas em solução salina. Todas as soluções da droga foram preparados na hora e administrado 1 h antes de sublinhar exposição.}

crônica Estresse Psicológico Úlcera

A restrição foi usado para induzir PCUS. Resumidamente, ratos ingénuos foram colocados em um tubo de semicilíndrica acrílico plástico ajustável (5 cm de diâmetro e 12 cm de comprimento), como relatado anteriormente [15]. Os ratos foram individualmente confinados e expostas durante um período de 4 horas por dia durante 28 dias consecutivos. A principal vantagem da imobilização é que produz tanto estresse físico e psicológico inevitável [16].

Estresse Agudo

Os ratos foram expostos ao estresse contenção imersão em água (Wirs), onde contido no aço inoxidável gaiolas e imersa até ao seu xifóide num banho de água mantido a 23 ± 2 ° C. Após a exposição durante 4 h, os animais foram sacrificados [17].

stress crónico Depressão

CSD foi realizada como descrito, com algumas modificações [18]. Os ratos foram expostos a um de nove estressores atribuídos aleatoriamente uma vez por dia durante vinte e oito dias. Estes envolvido privação de alimento durante 48 h; privação de água por 24 h; pitada cauda (1 cm de distância a partir da extremidade da cauda) durante 5 min; overhang por 5 min; dia e noite inversa; 12 ° C piscina de água fria durante 5 min; sacudindo-aglomerando por 1 h; ou natação água C 23 ± 2 ° para 10 min.

foi realizada forçado Natação Teste

teste de natação forçada (FST), como descrito [19]. Resumidamente, o experimento consistiu de duas sessões de natação forçando. No primeiro dia, os ratos foram colocados individualmente no cilindro de teste (60 cm de altura e 30 cm de diâmetro) cheio até 20 cm de profundidade com água (25 ° C) durante 15 min. Os animais foram colocados numa caixa de plexiglas durante 30 min sob uma lâmpada de 60 W para secar a seguir à remoção da água e secagem de toalhas. Vinte e quatro horas após a primeira sessão, os animais foram colocados de volta no cilindro individualmente durante 6 minutos. O período total de imobilidade foi gravado durante os últimos 4 min do teste. Os cilindros foram esvaziadas e limpas entre cada animal.

Test consumo de sacarose

Os animais foram tratados primeiro a consumir uma fraca (1%) solução de sacarose palatável,. Formação consistiu de um 48 horas inicial exposição a sacarose em vez de água, seguido de cinco testes de 1-H em que a sacarose foi apresentada. No dia 28 seguinte stress crónico, o consumo de sacarose foi medida por determinação da massa do frasco contendo a solução de sacarose antes e após o período de teste. preferência sacarose foi calculada como:. (consumo de sacarose) /(consumo total de líquidos) [20]

Serum Análise Corticosterone

O sangue foi coletado de ratos decapitados entre 09:00 e as 11:00 AM quarenta e oito horas após o tratamento de stress e separada numa centrifugadora refrigerada a 4 ° C (3000 rpm x 10 min). O soro foi armazenado a -80 ° C até que os ensaios foram realizados. A corticosterona sérica (CORT) foi quantificada por radio-imunoensaio (RAI) de acordo com os protocolos do fabricante (Hospital Geral PLA, o Centro de Desenvolvimento de Tecnologia RIA, China).

Úlcera Índice de Quantificação

No no final de cada experiência, os animais foram sacrificados por anestesia profunda com 10% de hidrato de cloral (350 mg /kg, ip). Os estômagos foram removidos, insuflado através da injecção de 2 mL de formalina a 1%, e foram abertos ao longo da curvatura maior. A área (mm ^{2) de cada lesão hemorrágica foi medido sob um microscópio de dissecação com 10 × ampliação, resumiu per estômago e utilizado como o índice de lesões.}

Estatísticas

As análises estatísticas foram realizada utilizando o software SPSS 13.0. Todos os dados são apresentados como média ± desvio padrão. O método de Kolmogorov-Smirnov Z foi adotado para o teste normal, enquanto o aluno t
-test foi usado para identificar diferenças significativas entre as duas amostras. P
. ≪ 0,05 foi reconhecido como estatisticamente significativa

Resultados

Associação de estresse úlceras com depressão

Foram realizados estudos iniciais para determinar se uma correlação existe entre a geração de úlceras associadas ao estresse e o início da depressão. Os ratos SD foram expostos a um protocolo de stress psicológico crónica de 28 dias. No dia 28, os ratos foram examinados pelo teste de consumo de teste de natação forçada e sacarose (SCT). Após a conclusão do teste, os ratos foram sacrificados, recolheu-se soro e o índice de úlcera foi quantificada. Os resultados de preferência sacarose e tempo de imobilidade de teste de natação forçada do grupo úlcera de estresse psicológico crônico não apresentaram diferenças significativas com o grupo controle ( P Art > 0,05) (Fig. 1A). Em contraste, cicatrizes na superfície da mucosa gástrica foi observado em ratos após PCU. Outras análises revelaram difusa congestão, hemorragia e erosão do estômago glandular, com um índice de úlcera significativamente mais elevada do que a observada no grupo de controlo não tratado ( P
< 0,01) (Fig. 2A). Em resumo, a mucosa gástrica dos animais expostos ao PCU foi significativamente prejudicada, no entanto foi observado nenhum comportamento semelhante depressão.

Os ratos expostos ao CSD exibida aumentou significativamente o tempo de imobilidade de teste de natação forçada em comparação com animais de controlo naive como antecipado ( P Art < 0,01) (Fig. 1B). De igual modo, de preferência sacarose foi significativamente menor nestes ratos em comparação com controlos naive ( P
< 0,01) (Fig. 1A). No entanto, a erosão pontilhada e linear, hemorragia e ulceração foram claramente observados na superfície da mucosa gástrica em ratos expostos à CSD. lesão da mucosa foi observada principalmente no interior do estômago glandular, e o índice de úlcera foi significativamente maior quando comparado com o grupo controle ( P Art < 0,01) (Fig. 2B). Em contraste com o PCU, CSD resultou em ambos os comportamentos depressão semelhante, bem como ulceração da mucosa gástrica, o que sugere que a depressão pode estar associada com a formação de úlcera nos animais.

Formação Antidepressivos Inibição de úlcera, em ambos os modelos PCU e CSD

a administração do inibidor de recaptação de serotonina (SSRI) antidepressivo cloridrato de fluoxetina significativamente reduzida comprometimento da mucosa gástrica em ratos com PCU ou CSD, em comparação com os animais de controlo ( P
< 0,05) (Fig. 2). cloridrato de fluoxetina eliminado completamente sangramento gástrico, com apenas uma poucas áreas dispersas de hemorragias e erosão foi observada no estômago glandular. O índice de úlcera dos ratos tratados com fluoxetina expostos ao PCU ou CSD foi significativamente menor do que os ratos que não receberam a medicação ( P
< 0,01 para cada protocolo) (Fig. 2A). Estes dados indicam que a administração do cloridrato de fluoxetina antidepressivo protege contra a lesão da mucosa gástrica induzida pelo estresse.

H 2 Antagonistas do Receptor Depressão Impacto

Os ratos expostos ao CSD foram administrados com ranitidina, um comum H _{antagonista do receptor 2, ou placebo. Ranitidina inibiu o comportamento depression-como em ratos CSD. Não foram observadas diferenças significativas no tempo de imobilidade de teste de natação forçada ou preferência sacarose dos ratos CSD administrados com ranitidina em comparação com ratos de controlo ingênuos ( P Art > 0,05 para cada teste). (Fig. 1)}

Mifepristone evita a depressão em Modelos estresse crônico

em ratos expostos a qualquer PCUS ou CSD, a administração do glicocorticóide mifepristone antagonista do receptor reduziu o índice de úlcera comparado ao tratamento PCUS sozinho ( P
. < 0,01 para cada um) (Figura 2). Curiosamente, não foram observadas diferenças significativas no tempo de imobilidade do teste de natação forçada de ratos tratados com mifepristone expostos ao CSD comparados com os controles ingênuos ( P Art > 0,05) (Fig 1B.). Além disso, nós também não observaram diferença significativa no percentual de preferência sacarose entre ratos tratados com mifepristone e CSD exposto e do grupo de controlo ingênuo ( P Art > 0,05) (Fig. 1A). Estes resultados indicam que a mifepristona pode prevenir a ocorrência de comportamento depression-como em ratos.

Serum Química após estresse

nível de corticosterona no soro foi medida após tratamentos de estresse. Os ratos expostos a stress aguda apresentaram níveis de corticosterona significativamente mais elevados do que os controlos naive ( P
< 0,05) (Fig. 3). Em contraste, os ratos expostos a qualquer PCUS ou CSD exibido significativamente menor de corticosterona de ratos controle ingênuos ( P Art < 0,05). (Fig. 3)

H _{2 Antagonistas dos Receptores têm Impactos díspares sobre os comportamentos Depressão-like e séricos de corticosterona}

Não há diferenças significativas no tempo de imobilidade de teste de natação forçada ( P Art > 0,05) ou a percentagem de preferência açúcar foram observados entre a cimetidina ratos tenha sido tratada com com CSD e controles ingênuas como mostrado na Figura 4 e na Figura 5 ( P Art > 0,05). No entanto, o tempo de imobilidade de teste de natação forçada dos ratos tratados com famotidina foi significativamente aumentada ( P
< 0,01), enquanto a percentagem de preferência sacarose neste grupo foi significativamente diminuída em comparação com ratos de controlo naive como mostrado na Figura 4 e na Figura 5 ( P
< 0,01). Em resumo, estes dados sugerem que o antagonista H _{2 receptor, cimetidina, que é capaz de atravessar a BHE, tem um efeito inibidor significativo sobre o comportamento do tipo depressão; enquanto que a famotidina, o que não pode atravessar a BHE, não oferece impacto sobre a depressão. A análise química do soro revelou que não há diferenças significativas nos níveis de corticosterona entre ratos e ratos tratados com CSD-famotidina, como mostrado na Figura 6 ( P
> 0,05). No entanto, os níveis de corticosterona no soro em ratos expostos CSD-tratados com ranitidina ou cimetidina foram significativamente menores do que estes no grupo de controle só com CSD ( P Art < 0,05). (Fig. 6)}

a fim de ter uma melhor compreensão sobre as mudanças morfológicas dos diferentes grupos com tratamentos, a congestão difusa, erosão e sangramento na mucosa do estômago glandular dos ratos SD pode ser visto na Figura 7.

Discussão

transtornos relacionados ao estresse tornaram-se mais importante e grave na sociedade atual. Há cada vez mais interesse em decifrar o papel dos fatores induzida por estresse na úlcera de estresse e depressão. Neste estudo, encontramos o crosstalk bidirecional entre a doença úlcera de estresse e depressão maior, bem como o mecanismo comum de patogênese.

Sabe-se que os antagonistas H _{2 receptores são uma classe de drogas que inibem gástrica a secreção de ácido comumente utilizados na prática clínica, que bloqueando o H 2 receptores em células parietais desempenha um papel na protecção da mucosa gástrica. Ranitidina, cimetidina e famotidina são amplamente utilizados antagonistas 2 receptor H. Demonstrou-se que não há depressão comportamentos semelhantes são apresentados em ratos tratados com ranitidina com DSC; Por conseguinte, especula-se que H 2 receptores no cérebro desempenha um papel importante no processo da ocorrência e o desenvolvimento da depressão, consistente com relatos anteriores [21]. intervenções complementares com cimetidina e famotidina foram conduzidos para posterior validação. Os dados mostraram que a cimetidina, que pode facilmente atravessar a barreira hemato-encefálica teve um efeito supressor significativo sobre comportamentos depressão como, mas não para a famotidina. Como famotidina tem uma lipofilicidade baixa, a sua capacidade de penetrar a barreira sangue-cérebro é mais fraca do que os outros antagonistas do receptor H 2. Sugere-se que a eficácia em comportamentos depression- de cimetidina e ranitidina está relacionado com o H 2 receptor no cérebro. Embora o mecanismo ainda permanece incerto, tem sido relatado que o antagonista 2 do receptor H impede a ocorrência de depressão. Para compreender o mecanismo subjacente a este fenómeno, examinou-se o nível de corticosterona no soro de ratos expostos ao CSD e tratados com ranitidina ou cimetidina que é significativamente mais baixa do que a dos ratos expostos ao CSD e recebendo placebo. histamina cerebral é produzida pelos mastócitos, que podem activar o eixo HPA após estimulação [22]. É possível que os antagonistas 2 receptor H tais como ranitidina e cimetidina pode afectar histamina para activar eixo HPA, através do bloqueio do H 2 receptor no cérebro, o que diminui o nível de corticosterona no soro e suprimir os comportamentos depressão semelhante. Chandishwar Nath descobriram que a histamina central desempenha um papel facilitador na ocorrência de depressão no animal. Administração com histamina pode aumentar de imobilidade no teste de natação desespero em ratos [21]. Alguns pesquisadores concluíram que a histamina centro receptor H 2 facilita o comportamento agressivo [23]. Parecia que os antagonistas 2 receptor H pode desempenhar um papel importante na supressão dos comportamentos depressão como através de reduzir a ativação do eixo HPA e inibição da histamina bloqueando o H 2 receptor no sistema nervoso central. Assim, nossos dados fornece novas pistas para o mecanismo da depressão para o estudo mais aprofundado.}

Um estudo piloto foi realizado, que mostrou que a erosão e sangramento no grupo CSD foi observada em mucosa do estômago glandular com o índice de úlcera significativamente maior que o grupo controle e teste de comportamento depressão revelaram um comportamento significativo depressão-like. Os nossos resultados indicaram que os ratos com comportamento semelhante depressão sofria de uma deficiência grave da mucosa gástrica. Enquanto isso, o comportamento de depressão, como no grupo PCU não era estatisticamente diferente do grupo de controlo, sugerindo que a úlcera de stress não é necessariamente acompanhada pela ocorrência de depressão. Os resultados são consistentes com estudos anteriores [24], [25], embora outros autores relataram um resultado diferente [26]. Sabe-se que a depressão está relacionada com a função defeituosa de 5-hidroxitriptamina. stress de imobilização crónica está associada com um aumento da sensibilidade pós-sináptica comportamental para o agonista de 5-hidroxitriptamina 5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina [24], [25]. Susceptibilidade ao estresse crônico é afectada por vários factores, tais como ritmos circadianos, idade, sexo, pressão ou maquiagem genômico [27] - [30]. Em conclusão, acredita-se que existe certa relevância entre úlcera de stress, depressão, depressão e que muitas vezes acontece com úlcera de stress, enquanto a úlcera de stress não é necessariamente acompanhada pela ocorrência de depressão.

estudo anterior indicou que o pré-tratamento repetido antidepressivo citalopram com exibiram uma eficácia gastroprotector significativo no modelo de retenção frio [31]. Antidepressivos foram pensados ​​para aliviar a disfunção da mucosa gástrica por meio de redução da secreção de ácido gástrico e reparação da barreira de muco-bicarbonato. Suleyman identificado que a administração de antidepressivos aumento da expressão de indicadores antioxidantes incluindo a glutationa e a superóxido dismutase, enquanto diminui a expressão de indicadores oxidativos, tais como peróxido de hidrogénio, o malondialdeído e mieloperoxidase [32]. A fluoxetina é acreditado para actuar como um SSRI e frequentemente usadas para tratar a depressão [33]. Pode aumentar os níveis corticais ácido gama-aminobutírico (GABA) em ratos stressados ​​[34], e a actividade protectora gástrica do GABA parece ser mediada através do aumento do fluxo de sangue da mucosa gástrica foi que dependia de neurónios sensoriais e nenhum sistema [35]. Um mecanismo mais plausível foi apresentada por Kanof, sugerindo que os antidepressivos poderia proteger a mucosa gástrica por meio de interacções com h <2> sub receptores no cérebro [36]. À medida que os antagonistas do receptor 2 H _{que passam através da certificação foram capazes de impactar a depressão, nossos dados também forneceu mais evidências para esse problema. Abraçando todas estas possibilidades, um possível mecanismo foi proposto na Figura 8.}

Stressors ativar o núcleo paraventricular, dando origem à liberação de hormônio liberador da corticotropina (CRH). CRH actua sobre a pituitária e estimula a secreção de ACTH que promove a libertação glucocorticóides a partir do córtex adrenal [37]. Os glicocorticóides são o produto final do eixo HPA referidos como o cortisol nos seres humanos e corticosterona nos ratos [38]. A relação causal entre os glicocorticóides e depressão permanece obscura. Pesquisas sobre se estressores vai induzir a liberação de glicocorticóides são inconsistentes. Alguns estudos sugerem que o estresse desencadeia depressão com aumento da produção de glicocorticóides [39], [40]. Em contraste com estes documentos, uma outra teoria considera que o declínio induzido pelo estresse na produção de glicocorticóides envolve na patogênese da depressão [41]. Nossos resultados demonstram o nível de corticosterona aumentou significativamente em ratos expostos à AS, ao contrário dos ratos expostos ao estresse crônico (PCUS ou CSD) mostrou, obviamente, menor nível de corticosterona do que os controles ingênuos. Esta situação pode ser considerada como a influência do tempo no eixo HPA. Sanne H Booij indicou que "stress crónico quando começa em primeiro lugar, há uma activação inicial do eixo HPA, o que resulta em elevadas concentrações de ACTH e cortisol. No entanto, os resultados sugerem que o passar do tempo, esta atividade diminui, e secreção de cortisol rebotes para abaixo do normal "[42]. Os glucocorticóides são liberados em resposta a muitos factores de stress como um hormônio protetor, cujo efeito é a normalização da resposta ao estresse, servindo como fatores de adaptação ao estresse eventos ou circunstâncias. As investigações mostraram que a experiência de estresse repetido ou crônica pode resultar em estado de hipo-ativa do eixo HPA [43]. Nós especulamos que o declínio no nível de corticosterona no soro pode representar uma resposta adaptativa ao stress. Além disso, o elevado nível de glucocorticóides pode ser induzida pelo stress, o que aumenta a sensibilidade para o feedback negativo na hipófise e [44], [45]. Há um consenso geral de que grandes quantidades de glicocorticóides podem induzir ou agravar a úlcera péptica. Os glucocorticóides podem não só interferir com a reparação de tecidos, elevam os níveis de ácido gástrico e da pepsina, mas também reduzem a secreção de muco gástrico, e eventualmente prejudicar a barreira da mucosa gástrica, resultando em úlcera péptica. Além disso a depressão é caracterizada com neurogénese reduzida, principalmente no hipocampo [46]. A elevação de glucocorticóides pode interferir através de uma variedade de alterações estruturais e celulares adversos, incluindo a lesão neuronal no hipocampo [47], causa aumento da secreção de CRH hipotalâmica, e resultar na reactividade diminuída para salientar [42], [48]. Claramente sistema neuroendócrino que regula a resposta ao estresse é extremamente complexo. Nossos dados sugerem o eixo HPA está significativamente envolvida na formação de úlcera induzida por estresse crônico e o início da depressão através de vários mecanismos, entre os quais medeia as alterações estruturais e celulares no hipocampo, e, consequentemente, as alterações induzir danos hipocampo, o que pode aumentar o risco de depressão. Além disso, estes dados indicam que a intervenção ao nível do eixo HPA podem fornecer uma protecção ampla de transtorno de stresse crónico

As experiências acima confirmam que a úlcera por stresse se correlaciona com a depressão:. Antidepressivos podem provavelmente ser utilizados para o tratamento úlcera de stress e drogas supressoras de ácido podem ser usados ​​para tratar a depressão, o que sugere que estas duas doenças podem partilhar um mecanismo comum de patogenia. A mifepristona é um antagonista do receptor de progesterona e receptor de glucocorticóides actualmente a ser testados como potenciais antidepressivos [49]. Usamos mifepristone para uma melhor compreensão da interação entre úlcera de estresse e depressão no eixo HPA. Nossos dados demonstraram que ratos administrados com mifepristone nos dois grupos (PCUS e CSD) não sofrem de lesão da mucosa gástrica grave. Em comparação com o grupo de controlo, não houve diferença no comportamento de depressão, como no grupo CSD, que foi dada a mifepristona. Estes achados sugerem que o mifepristone diminui significativamente o comportamento depression-like ea ocorrência de úlcera de estresse em ratos estressados ​​crônicos, consistente com um efeito antidepressivo. estudo anterior sugeriu que o mifepristone melhorar o comportamento depression-like induzida pelo estresse agudo por alvo o receptor glicocorticóide [50]. Uma vez que os estressores crônicos nos modelos animais do PCUS e CSD poderia ser entendido como a integração de diferentes factores de stress agudo, blocos de mifepristone o receptor glucocorticóide e invalida o produto final do eixo HPA, e, eventualmente, exerce um efeito positivo na redução comportamento depression-like e proteger a mucosa gástrica. Os resultados mostraram que o glucocorticóide desempenha um papel importante na ocorrência de úlcera de estresse e depressão pela qual podemos concluir que a interação dessas duas doenças não existe no eixo HPA.

Conclusões

Há uma certa relação entre a úlcera de stress e depressão. úlcera de estresse não é necessariamente acompanhada pela ocorrência de depressão enquanto a depressão muitas vezes vai com úlcera de estresse. Antidepressivos e drogas supressoras de ácido pode, provavelmente, ser utilizado para o tratamento de úlcera de stress e depressão, respectivamente. O estresse agudo activa o eixo HPA e estresse crônico pode resultar em redução da ativação do eixo HPA. existe interacção entre a ocorrência de depressão e úlcera de stress sobre o eixo HPA, entretanto, o H _{2-receptor no cérebro desempenha um papel importante na depressão.}

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