PLoS ONE: Bidirektionale Übersprechen zwischen den Spannungs-induzierten Magengeschwüren und Depression unter chronischem Stress

Abstrakt

Stress trägt zu einer Vielzahl von Krankheiten und Störungen wie Depressionen und Magengeschwür. unter Verwendung von chronischem Stress Depression (CSD), chronische psychische Stress-Ulkus (KPdSU) und Eintauchen in Wasser zurückhalten Stress Modelle in Ratten Die vorliegende Studie zielte darauf ab, die Korrelation zwischen Stress-Ulkus und Depression in der Pathogenese und Behandlung zu untersuchen. Unsere Daten zeigten, dass das Geschwür-Index der Tiere nach CSD Exposition als die signifikant höher war der Kontrollen. Depression-ähnliche Verhaltensweisen wurden bei Ratten nach KPdSU Exposition beobachtet. Fluoxetinhydrochlorid reduzierte signifikant die Geschwürindex von Ratten CPSU Stress ausgesetzt, während Ranitidin depressionsartige Verhalten der Tiere in CSD-Gruppe inhibiert wird. Das Geschwür Index von Ratten mit mifepristone nach KPdSU Stress verabreicht wurde, deutlich reduziert im Vergleich zu KPdSU-Gruppe, obwohl es keinen signifikanten Unterschied in der depressionsähnlichen Verhalten zwischen mifepristone behandelten CSD-Gruppe und naive Kontrollen war. Wir fanden auch, dass die zu KPdSU oder CSD Stress ausgesetzt Ratten eine geringere Menge an Corticosteron als naive Kontrollen angezeigt, aber die akute Stress (AS)-Gruppe zeigte eine entgegengesetzte Ergebnis. Zusätzlich wird, um die Relevanz von H _{2-Rezeptoren und Depression zu untersuchen, behandelten wir die CSD-Gruppe mit Cimetidin und Famotidin sind. Die Daten zeigten, dass Cimetidin depressionsähnlichen Verhalten in CSD Ratten gehemmt und Famotidin, hatte keinen Einfluss auf die Depression. Insgesamt unsere Daten legten nahe, dass der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) Dysfunktion die Schlüsselrolle Geschwür bei der Auslösung von Depressionen und Stress sein kann. Säure-Unterdrückung von Drogen und Antidepressiva könnten jeweils zur Behandlung von Depressionen und Stress-Ulkus verwendet werden. Das Auftreten von Depression kann durch Blockieren der zentralen H 2 Rezeptoren gehemmt werden}

Citation. Zhang S, Xu Z, Gao Y, Wu Y, Li Z, Liu H, et al. (2012) Bidirektionale Übersprechen zwischen den Spannungs-induzierten Magengeschwüren und Depression unter chronischem Stress. PLoS ONE 7 (12): e51148. doi: 10.1371 /journal.pone.0051148

Editor: Andrzej T. Slominski, University of Tennessee, Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: 28. Juni 2012; Akzeptiert: 29. Oktober 2012; Veröffentlicht: 12. Dezember 2012

Copyright: © 2012 Zhang et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Arbeit wurde von der National Grundlagenforschungsprojekt (973-Programm) (2012CB518200), das allgemeine Programm (81100979, 81070741, 30900830) der Natural Science Foundation of China, und Special Key Programme für Wissenschaft und Technologie von China (2012ZX09102301-016) unterstützt. Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Hans Selye war eine klinische Endokrinologen und experimenteller Biologe, der seine Bemühungen auf die Untersuchung von Stressreaktionen konzentriert [1]. Er stellte zunächst die Konzepte von Stress, Stressoren, Eustress, Not und "Allgemeine Anpassung Syndrom (GAS). Er definiert Stress als gescheitert Reaktion eines Individuums auf eine emotionale oder körperliche Bedrohung [2] - [6]. Chronische körperliche und psychische Belastung hat schwerwiegende schädliche Auswirkungen auf Individuum und stressbedingten Erkrankungen haben eine erhebliche öffentliche Gesundheit geworden. Die häufigsten stressbedingten Störungen beeinflussen das Verdauungssystem einschließlich Stressgeschwüren und Reizdarmsyndrom [7] sowie des zentralen Nervensystems einschließlich psychiatrischer Störungen wie Depressionen und Angst [8]. Obwohl Magengeschwür durch Störung der Magenschleimhaut defensive Barriere verursacht wurde [9], [10], ist die Depression eine komplizierte emotionale und körperliche Reaktion von denen der zugrunde liegende Mechanismus wurde noch nicht verstanden.

Faktoren induziert entweder Stress Geschwür oder Depression kann eine Operation, Trauma und emotionalen Stress enthalten. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) ist ein wichtiger Teil des neuroendokrinen Systems, die Spannungen und steuert die Reaktionen erkennt. Die Stress-Reaktion der HPA-Achse beinhaltet Freisetzung mehrerer Hormone mit unterschiedlichen kognitiven, physischen, emotionalen und Verhaltensauswirkungen. Eine Befragung von 104 Patienten mit verschiedenen Krebsarten fluktuierenden Kortikosteroid Ebene identifiziert, die eng mit Depressionen, Schmerzen und Müdigkeit [11] korreliert. Magenblutungen bei Ratten zu einer akuten Wasserlagerung und Zurückhaltung ausgesetzt ist, auf die verminderte Magen-pH zugeschrieben und erhöhte ACTH (ACTH) Ebenen [12], [13], was auf die Rolle der HPA-Achse in Stress-Ulkus Bildung und Entwicklung. Während mehrere Studien gewidmet wurden bleibt die neuroendokrine Komponenten von Stress Geschwüre und Depression zu verstehen, viel unbekannt. Grundlegende Fragen offen sind, ob die Induktion von Stress Geschwüre und das Auftreten von Depressionen eine gemeinsame Ätiologie und ob pharmakologische Intervention von einer stressbedingten Erkrankung wirkt sich auf die anderen oder umgekehrt.

Die H _{2-Rezeptor Antagonisten sind eine Klasse von Medikamenten wie Cimetidin (Cim), Ranitidin, Famotidin und Nizatidin, die die Sekretion von Magensäure aus Belegzellen hemmen, wodurch die Magenschleimhaut zu schützen. Allerdings ist die Rolle des Gehirns H 2-Rezeptoren, insbesondere im Zusammenhang mit Depressionen und depressionsähnlichen Verhalten ist noch nicht bekannt. Histamin ist bekannt, HPA-Achse zu aktivieren, indem der H beeinflussen 2-Rezeptor im Gehirn, das Serum Corticosteron zu erhöhen und führt die vertiefungsartigen Verhalten zu induzieren. Ranitidin, Cimetidin und Famotidin sind H 2-Rezeptor-Antagonisten sind weit verbreitet in der klinischen Praxis eingesetzt. Zusätzlich zu ihren Auswirkungen auf das Verdauungssystem, Ranitidin und Cimetidin können über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und wahrscheinlich in Kontakt mit dem Gehirn passieren H 2-Rezeptoren, aber Famotidin hat nicht die Möglichkeit, den Zugriff auf die zu gewinnen Zentralnervensystem durch die BBB zu durchdringen. In diesem Szenario würde die H 2-Rezeptor-Antagonisten dienen zu depressionsähnlichen Verhalten unterdrücken. Unterstützt wird dieser Hypothese, klinischen Beobachtungen des mentalen Zustandes der Patienten aus Zwolffingerdarmgeschwur litt berichtet, dass die Angst und Depression Skala signifikant im Vergleich zu Placebo mit Ranitidin nach 4-wöchiger Behandlung verbessert wurde ( P
< 0,05) [14 ]. Daher wird in der aktuellen Studie wollten wir die Assoziation von Stress Geschwür Generation und das Auftreten von Depression unter Verwendung der Rattenmodellen von chronischem Stress zu illustrieren. Die Ergebnisse können für häufige chronische Stress-induzierten Erkrankungen neue Strategien zur Behandlung.}

Materialien und Methoden

Tiere

Erwachsene männliche Sprague-Dawley (SD) Ratten mit einem Gewicht von 200 -220 g, wurden vom Animal Center Laboratory (Labortierzentrum, Akademie der Military Medical Sciences) erworben. Alle 9 Tiere wurden in Käfigen Polyethylen (485 mm × 350 mm × 200 mm) unter Standardhaltungsbedingungen (12/12 h Hell-Dunkel-Zyklus beginnt um 7:00 Uhr, Temperatur 22 ± 2 ° C, freien Zugang zu Nahrung aufgenommen und Wasser) für 6-7 Tage vor Beginn des Experiments. Alle Anstrengungen wurden unternommen, das Leiden der Tiere nach dem Vorschlag der internationalen ethischen Leitlinie für die biomedizinische Forschung (CIOMS /OMS, 1985).

Behandlungen

Erwachsene männliche SD-Ratten zufällig in 10 Gruppen aufgeteilt wurden, zu minimieren ( n = 9 pro Gruppe): Kontrollgruppe erhielt Kochsalzlösung (3 ml; po); chronische psychische Belastung (Geschwür bildet, als KPdSU bezeichnet, behandelt mit Kochsalzlösung, 3 ml; p.o.); chronischem Stress (was zu Depressionen, CSD, behandelt mit Kochsalzlösung, 3 ml; p.o.); akutem Stress (AS); KPdSU mit Ranitidin (Histamin-H _{2-Rezeptor-Antagonisten, 150 mg /kg, p.o.) behandelt; KPdSU mit Fluoxetin-Hydrochlorid (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, 1,8 mg /kg, p.o.) behandelt; CPSU mit Mifepriston (Glucocorticoid-Rezeptor-Antagonist, 65 mg /kg, p.o.) behandelt; CSD mit Fluoxetin-Hydrochlorid behandelt (1,8 mg /kg, p.o.); CSD mit Ranitidin behandelt (150 mg /kg, p.o.); und CSD mit Mifepriston behandelt (65 mg /kg, p.o.). Eine zweite Reihe von Studien wurde, in dem die SD-Ratten wurden ausgesetzt zu chronischem Stress Depression in Gegenwart von Cimetidin (150 mg /kg, p.o. n = 9) und Famotidin (150 mg /kg p.o. n = 9) durchgeführt wird. Die Medikamente wurden in Kochsalzlösung gelöst. Alle Arzneimittellösungen wurden frisch zubereitet und 1 h vor administriert Exposition zu betonen.}

Chronische Psychological Stress Ulkus

Restraint wurde verwendet KPdSU zu induzieren. Kurz gesagt, naive Ratten wurden in einer einstellbaren Acryl halbzylindrisch Kunststoffrohr (5 cm Durchmesser und 12 cm Länge) gegeben, wie vorstehend [15] berichtet. Die Ratten wurden einzeln und belichtet für einen Zeitraum von 4 h pro Tag für 28 Tage in Folge beschränkt. Der große Vorteil der Immobilisierung ist, dass es sowohl unausweichlich physischen und psychischen Stress [16] erzeugt.

Akute Belastungs

Die Ratten wurden zu Zurückhaltung Stress Eintauchen in Wasser ausgesetzt (WIRS), wo zurückhaltender im Edelstahl Käfige und ihre xiphoid in einem Wasserbad gehalten bei 23 ± 2 ° C eingetaucht werden. Nach der Belichtung für 4 Stunden wurden die Tiere getötet. [17]

Chronischer Stress Depression

CSD wurde, wie mit einigen Modifikationen beschrieben [18]. Die Ratten wurden für die nächsten 28 Tage einmal täglich zu einer von neun zufällig zugewiesen Stressoren ausgesetzt. Diese beteiligten Nahrungsentzug für 48 h; Wasserentzug für 24 h; tail pinch (1 cm Abstand vom Ende des Schwanzes) für 5 min; Überhang für 5 min; Tag und Nacht umgekehrt; 12 ° C kaltem Wasser schwimmen für 5 min; Schütteln des Anziehens 1 h; oder 23 ± 2 ° C Wasserschwimmen für 10 min.

Zwangsschwimmtest

Zwangsschwimmtest (FST) wurde wie beschrieben durchgeführt [19]. Das Experiment bestand aus zwei Zwingen schwimmen Sitzungen Kurz. Am ersten Tag wurden die Ratten einzeln in den Testzylinder (60 cm von der Höhe und 30 cm Durchmesser) gelegt auf eine 20 cm gefüllt Tiefe mit Wasser (25 ° C) für 15 min. Die Tiere wurden in einem Plexiglas-Box für 30 Minuten unter einer 60-W-Glühlampe zu trocknen nach dem Entfernen aus dem Wasser und Handtuch trocknen gelegt. Vierundzwanzig Stunden nach der ersten Behandlung wurden die Tiere in den Zylinder individuell für 6 min gegeben zurück. Die Gesamtdauer der Immobilität wurde während der letzten 4 Minuten des Tests aufgezeichnet. Die Zylinder wurden zwischen jedem Tier entleert und gereinigt.

Sucrose Verbrauchstest

Die Tiere wurden zunächst eine wohlschmeckende, schwach (1%) Saccharose-Lösung zu verbrauchen behandelt. Ausbildung bestand aus einer anfänglichen 48 Stunden Exposition gegenüber Saccharose anstelle von Wasser, gefolgt von fünf 1-h-Tests, in denen Saccharose vorgestellt wurde. Am Tag 28 nach chronischer Stress, wurde Saccharose Verbrauch durch Bestimmung der Masse der Flasche gemessen, um die Zuckerlösung vor und nach dem Testzeitraum enthält. Sucrose bevorzugt wurde wie folgt berechnet:. (Saccharose Verbrauch) /(Gesamtflüssigkeitsverbrauch) [20]

Serum Corticosteron Analyse

Blut von Ratten enthauptet zwischen 9.00 Uhr und 11.00 Uhr wurde gesammelt aM 48 Stunden nach Belastungsbehandlung und in einer Kühlzentrifuge bei 4 ° C (3000 Upm · 10 min) abgetrennt. Serum wurde bei -80 ° C gelagert, bis die Tests durchgeführt wurden. Das Serum Corticosteron (CORT) wurde durch Radioimmunoassay (RAI) nach Herstellerprotokolle (PLA General Hospital, dem RIA Technology Development Center, China) quantifiziert.

Ulcer Index Quantifizierung

das Ende jedes Experiments wurden die Tiere durch tiefe Narkose mit 10% Chloralhydrat (350 mg /kg, ip) getötet. Die Mägen wurden durch Einspritzen von 2 ml 1% igem Formalin entfernt, aufgeblasen und entlang der großen Kurvatur geöffnet. Die Fläche (mm ^{2) jeder hämorrhagische Läsion wurde unter einem Binokular gemessen mit 10-facher Vergrößerung, pro Magen summiert und als Läsionswert verwendet.}

Statistik

Statistische Analysen waren geführt, um die SPSS 13.0 Software. Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Der Kolmogorov-Smirnov-Z-Methode wurde für den normalen Test angenommen, während die Schüler t
-Test verwendet wurde, signifikante Unterschiede zwischen den zwei Proben zu identifizieren. P
. ≪ 0,05 als statistisch signifikant anerkannt wurde

Ergebnisse

• PLoS ONE: Die probiotischen Mischung VSLBeschleunigt Magengeschwür Heilung durch Stimulieren Vascular Endothelial Growth Factor
• PLoS ONE: Mangiferin mildert Magengeschwür in Ischemia /Reperfusion Ratten: Die Beteiligung von PPAR-γ, NF-kappaB und Nrf2 /HO-1 Signaling Pathways