Ofgeholl Ausdrock vun prenyl diphosphate synthase subunit 2 deemolegt Weltbild mat reduzéierter Iwwerliewe vu Patienten mat gastric Kriibs

Ofgeholl Ausdrock vun prenyl diphosphate synthase subunit 2 mat reduzéierter Iwwerliewe vu Patienten mat gastric Kriibs deemolegt Weltbild VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung Umeldung vun Roman molekulare biomarkers gëtt d'Gestioun vun Patienten mat gastric Kriibs (GC) verbesseren. Prenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2) ass fir coenzyme Q10 biosynthesis an Akten als entholl suppressor néideg; awer, zu der Roll an reglementaresche Mechanisme vun PDSS2 am GC si net verstan. D'Zil vun dëser Etude war Ausdrock Status an reglementaresche Mechanisme vun PDSS2 VerfÜgung am GC ze bestëmmen. VerfÜgung Method VerfÜgung Associatiounen tëscht Ausdrock an methylation vun PDSS2 VerfÜgung benotzt GC Zell Linnen bewäert. D'Medeziner Bedeitung vun PDSS2 VerfÜgung Ausdrock évaluéiert huet 238 Puer surgically resected gastric Stoffer mat Ënnergrupp Analyse Hëllef baséiert op GC bestemmt. VerfÜgung Resultater VerfÜgung den Ausdrock vun PDSS2 VerfÜgung mRNA war zu 73% vun GC Zell rofgaang Linnen mat der Kontroll Net-kriibserreegend Zell am Verglach. De Promoteur VerfÜgung PDSS2 war vun Zellen mat ofgeholl PDSS2 VerfÜgung Ausdrock hypermethylated, an dësen Zellen mat engem methylation inhibitor bestéet reaktivéiert PDSS2 VerfÜgung Ausdrock. GC Stoffer ausgedréckt wesentlech méi mengen Niveau vun PDSS2 VerfÜgung mRNA Verglach mat bascht normal Stoffer (P VerfÜgung &Si besteet; 0.001). Den Ausdrock Muster vun PDSS2 FAQ war mat deem vun hiren mRNA konsequent. De Verloscht vun PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock am GC Stoffer (manner wéi d'Halschent vun den Niveau vun Ausdrock am entspriechende normal bascht Stoffer fonnt) däitlech mat nik Niveau vun rechnen antigen soll 19-9 (P VerfÜgung = 0.015), lymph Node Metastasen (P VerfÜgung = 0.022), a kuerz Terrain-gratis Iwwerliewe der curative resection (P VerfÜgung = 0.022). Weider, goufen PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock identifizéiert multivariate Analyse wéi eng onofhängeg prognostic Faktor (iwwerschloen Verhältnis 1.95, 95% Vertraue nolauschterer 1.22-3.09, P VerfÜgung = 0.005), an hiren Ausdrock Muster an prognostic Bedeitung ënnert dräi GC bestemmt ähnlech Konklusiounen VerfÜgung PDSS2.
engem putative entholl suppressor encodes, a mir weisen hei, datt seng Ausdrock vun hypermethylation vun hirem Promoteur am GC Zellen reglementéiert ass. Inhibition vun PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock wéi engem Roman uweist vun all Zorte vu GC déngen kann. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung Gastric Kriibs Prenyl diphosphate synthase subunit 2 Expression methylation Subtype Background VerfÜgung Obwuel d'Heefegkeet vun gastric Kriibs (GC) am meeschten entwéckelte Länner ass zréckgeet, et bleift ee vun de meescht genannten Grenn vun Kriibs-Zesummenhang Doud weltwäit [1] - [3]. Entspriechend stratification vun Patienten ass eng dréien Aspekt vun individuell behandelt, Virwaat veruerteelt aus dëse Kriibs ze reduzéieren [4], [5]. VerfÜgung Laut senge epidemiology, wirklech, a Plaz an de Kierper, ass GC unerkannt als dräi verschidde malignancies iergendengem vun der selwechter Uergel [6] - [8]. Arméien et al. [9] proposéiert eng iwwerzeegend Klassifikatioun vun GC no histopathologic an anatomic Critèren wéi follegt zesummen: (1) proximal nondiffuse GC wou de entholl haaptsächlech an der gastric Cardia mat Beweiser vun Virleefer glandular dysplasia oder zu situ carcinoma an der Präsenz vun chronescher inflammation etabléiert ass normalerweis ouni atrophy,; (2) diffusen GC, déi mat keng visuell gastritis am Mo läit iwwerall kann dass eng ganz diffusen Muster vun einfach vun Zellen mat e wéineg ënnerscheet phenotype geet; an (3) distal nondiffuse GC, deen haaptsächlech an der distal Mo mat Beweiser vun chronescher gastritis wellkomm ass, datt virun allem ënnerscheet ass oder geet eng intestinal phenotype. An dëser Etude, hien huet si déi dräi GC bestemmt duerch hir Gene Ausdrock Profiler ënnerscheet ginn. Dofir, soll d'genetesch Vielfalt vun GC bestemmt an Etuden vun genetesch a epigenetic hire Restaurant considéréiert ginn gastric carcinogenesis an Werdegang Beräich. VerfÜgung Prenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2 VerfÜgung) war vun 2005 identifizéiert [10], a Beweiser datt si geschlossen als entholl suppressor [11], [12]. PDSS2 VerfÜgung ass fir d'Synthes vun coenzyme Q10 (CoQ10) néideg [13], [14], déi an der Kënschtlech zentrale Membran Wierderbuch ass a spillt eng wichteg Roll an der Kënschtlech Otmungsproblemer Hamburger, pyrimidine nucleoside biosynthesis, an modulation vun apoptosis [15]. PDSS2 VerfÜgung 6q16.3-21 bannent de chromosomal nët vermaach, engem Site vun heefeg microsatellite DNA Onstabilitéit a Verloscht vun heterozygosity (Loh) zu GC [16], [17], ënnerstëtz seng Roll als entholl suppressor zu gastric epithelial Zellen . Desweideren, kann PDSS2 VerfÜgung der Entwécklung vun malignant melanomas an haett Cancers oofgesinn [11], [12]. Desweideren, Chen et al. confirméiert datt overexpression vun PDSS2 duerchgefouert VerfÜgung zu engem GC Zell Linn ze apoptosis féiert vun der G0 /G1 Phas [18] Zell Zyklus verhaft dauernd. Dëse Rapporten gefouert eis eng Hypothes ze maachen, datt PDSS2 VerfÜgung ass eng potentiell GC-Zesummenhang Gentherapie an engem Kandidat vun Roman klinesch-relevant prognostic Bissau vum GC. VerfÜgung An dëser Etude, Ausdrock an methylation Status vun PDSS2 VerfÜgung zu GC huet sech d'Medeziner Bedeitung an reglementaresche Mechanisme vun PDSS2 VerfÜgung Ausdrock am GC ze diskutéieren. Eis Resultater weisen, datt PDSS2 VerfÜgung Ausdrock e Potential Medeziner uweist vun de Werdegang an um Terrain vun GC. VerfÜgung Material a Methoden VerfÜgung IFLA- stellt VerfÜgung Dës Etude fir den ethesch Normen vun der World Medical Association Deklaratioun vun Helsinki conformed -Ethical Grondsätz fir medezinesch Fuerschung sensibiliséieren Mënscherechter Themen a gouf duerch den institutionnelle Kritik Verwaltungsrot vun Nagoya University, Japan guttgeheescht. Awëllegung Uleedung vun de Medeziner Echantillonen an Daten geschriwwen, wéi déi vun der institutioneller review Verwaltungsrot opgefuerdert, sech aus all Patienten kritt [4]. VerfÜgung Sample Kollektioun VerfÜgung eelef GC Zell Linnen (H111, KATOIII, MKN1, MKN28, MKN45 , MKN74, NUGC2, NUGC3, NUGC4, SC-2-Nu a SC-6-LCK) an den Chopper-241 (Net-kriibserreegend Zell Linn vun de klenge Daarm ofgeleet) goufen aus der American Type Kultur Collection (Manassas, VA kritt, USA) oder Tōhoku University, Japan. De GC Zell goufe bei 37 ° C cultured zu RPMI-1640 (Fläch-Aldrich, St. Louis, MO, USA) mat 10% An et Bovine serum an eng Atmosphär ergänzt mat 5% CO 2. Fir Chopper-241, 30 Dummeldéng /ml vun der epidermal Wuesstem Faktor (Fläch-Aldrich) war an der mëttel- notéiert. Primärschoul GC Stoffer an entspriechend normal bascht Stoffer sech aus 238 Patienten gesammelt déi gastric resection fir GC op Nagoya University Hospital tëscht 2001 an 2012 kennen mécht deen neoadjuvant Therapie dobäi waren ausgeschloss, well et schwiereg ass ze Kriibs Zellen aus Gojira Stoffer kréien. Uplanzen sech histologically mat der 7. Editioun vun der Unioun fir International Cancer Control (UICC) Klassifikatioun [19] klassifizéiert. Relevant clinicopathological Parameteren sech aus medezinesch records chrétienne. Ze diskutéieren, ob den Ausdrock Niveau vun PDSS2 VerfÜgung mat entholl phenotype soll, huet Patienten an dräi Gruppen kategoriséiert no der Definitioun vum GC bestemmt no der Critèren vun Shah et al. [9] wéi follegt zesummen: proximal nondiffuse, diffusen, an distal nondiffuse Typ. Zënter 2006, adjuvant Chimiotherapie mat S-1 (eng mëndlech fluorinated pyrimidine) ass fir all UICC Etapp II-III verwalte Patienten mat GC ausser vun der Conditioun d'Patient contraindicated [20]. Patienten sech op d'mannst eemol fir 2 Joer no Chirurgie all 3 Méint duerno an dann all 6 Méint fir 5 Joer oder bis Doud. Kierperlech Ënnersichung, Labo Tester, an verstäerkte berechnen tomography (Broscht an postwendend misse Discours) waren bei all Visite gesuergt. Chimiotherapie fir Patiente mat fernen Metastasen oder no um Terrain war duerch Physiker d'Diskretioun alles. VerfÜgung Ray Echantillon waren direkt an flëssegem Stéckstoff gefruer an bei -80 ° C gespäichert. Entholl Echantillon ouni necrotic Beräicher (ongeféier 5 mm 2) waren déi consomméiert observation ofgebaut an nëmmen en Echantillon bestätegt ze representéieren méi wéi 80% entholl Komponente vun H & E staining sech an dëser Etude mat abegraff. normal bascht gastric mucosa Echantillon > entspriechend; 5 ° cm aus der Südsäit vun der erhéijen sech aus dem selwechten Patient kritt [21] zu Chemeschen real-Zäit ëmgedréint-Transkriptiouns polymerase Kette Reaktioun (qRT-Hinnen alleguer) VerfÜgung Total RNAs. (10 μg pro Prouf) huet aus 11 GC Zell Linnen isoléiert, Chopper-241, 238 Primärschoul GC Stoffer an entspriechend normal bascht Stoffer déi benotzt goufen cDNAs ze generéieren, déi spezifesch Hinnen alleguer primers Implikatioune benotzt (Zousätzleche Fichier 1: Table S1). Real-Zäit ze erkennen SYBR® Green fluorescence Intensitéit huet mat enger Abi StepOnePlus Real-Time Hinnen alleguer System (Obwuel Biosystems, Foster City, CA, USA) gehaal. Den Ausdrock vun GAPDH VerfÜgung mRNA war an all Prouf fir Stan- laachen. D'qRT-Hinnen alleguer Reaktioune an all Prouf huet an triplicate gesuergt. Den Ausdrock Niveau vun all Prouf ass wéi de Wäert vun der PDSS2 virgestallt VerfÜgung amplicon duerch déi vun GAPDH VerfÜgung ënnerdeelt [22]. PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock definéiert gouf, wéi am GC Stoffer ofgeholl wann hiren Niveau ass manner wéi déi Halschent vun den jeeweilegen normal bascht Otemschwieregkeeten. VerfÜgung Analys vun de Promoteur Regioun vun PDSS2 VerfÜgung D'Nukleotid Haaptrei vun der PDSS2 VerfÜgung Promoteur Regioun gouf analyséiert d'Presenz oder Feele vun CpG Inselen definéiert ze bestëmmen wéi follegt zesummen: mannst engem 200-BP Regioun vun DNA mat engem héich GC Inhalt (> 50%) an eng Miessunge CpG /Onerwaart CpG Verhältnis ≥0.6 [23] . Mir benotzt CpG Island Searcher Software (http:.. //Cpgislands usc hat /) d'Plaze vun CpG Inselen ze bestëmmen [24] zu Methylation-spezifesch Hinnen alleguer (MSP) an bisulfite Haaptrei Analyse VerfÜgung. PDSS2 VerfÜgung engem CpG Insel bei sengen Promoteur Regioun leie, a mir Hypothes, datt aberrant methylation dreiwen d'Reunioun vun PDSS2 VerfÜgung am GC responsabel ass. DNA Echantillon aus 11 Linnen GC Zell mat bisulfite behandelt goufen ënnerworf Analyse ze MSP an Nukleotid Haaptrei [25]. D'primer Message fir MSP an bisulfite sequencing benotzt ginn an Weider Fichier opgezielt 1: Table S1 VerfÜgung 5-December-2'-deoxycytidine (5-AZA-DC) Behandlung VerfÜgung d'Relatioun vun Promoteur hypermethylation zu PDSS2 ze bewäerten. VerfÜgung Transkriptiouns, GC Zellen (1,5 × 10 6) goufen behandelt mat 5-AZA-DC (Fläch-Aldrich) DNA methylation an cultured fir 6 Deeg mat mëttelfristeg Ännerungen op Deeg 1, 3 a 5 op inhibit. RNS war ofgebaut, an RT-Hinnen alleguer war ëmschriwwen standing [7]. VerfÜgung Immunohistochemistry (IHC) VerfÜgung IHC Analyse vun der Lokalisatioun vun PDSS2 Leeschtung war eng Maus monoclonal antibody géint PDSS2 benotzt (ab119768, Abcam, Cambridge, UK ) verdënntem 1: 150 zu antibody der Mindeststeier (Dako, Glostrup, Dänemark) 30 Vertrieder formalin-fix a paraffin-Ënnerbewosstsinn Kapitele vum gutt-agekacht GC Otemschwieregkeeten virdru beschriwwen bis ewell [3]. Staining Musteren sech tëscht GCs an den entspriechende normal bascht Stoffer Verglach. Ze verhënneren subjectivity, goufen d'uplanzen zoufälleg an kodéiert virun Analyse vun zwee onofhängeg Observateuren, déi bewosst vun de Status vun der Echantillon waren. All evaluéiert Observateur all uplanzen mannst zweemol Zollformalitéiten-Observatoire Variant ze minimiséieren [7]. VerfÜgung Evaluatioun vun de Medeziner Bedeitung vun PDSS2 Ausdrock VerfÜgung kennenzeléieren tëscht dem Muster vun PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock an clinicopathological Parameteren sech no bewäert ze d'Differenzen tëscht den dräi GC bestemmt. Ënnergrupp Analyse vun Iwwerliewe no GC subtype war standing den Afloss vun PDSS2 VerfÜgung Ausdrock op Patienten Resultater ze bestëmmen. VerfÜgung statistique Analyse VerfÜgung rel Niveau vun mRNA Ausdrock (PDSS2 /GAPDH VerfÜgung) tëscht GC an bascht normal Stoffer sech mat de Mann-Whitney U VerfÜgung Test analyséiert. De χ VerfÜgung 2 Test benotzt huet sech d'Bedeitung vun der Associatioun tëscht dem Ausdrock an methylation Status vun PDSS2 VerfÜgung an clinicopathological Parameteren ze analyséieren. Krankheet-spezifesch a Krankheet-gratis Iwwerliewe Tariffer sech berechent der Kaplan-Meier Method ze benotzen, an d'Differenz vun Iwwerliewe Kéiren war mat der Läschlëscht-Platz Test analyséiert. Mir standing Analyse multivariate Réckgang prognostic Facteure mat P VerfÜgung &Si besteet mat de Cox proportional Risikoe Modell, an Verännerlechen ze entdecken; 0,05 sech an der Final Modell aginn. All Statistik analyséiert goufen benotzt standing JMP 10 Software (SAS Institut INC, Cary, NC, USA). A Wäert vun P VerfÜgung &Si besteet; 0,05 war statistesch relevant considéréiert. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Umeldung vun engem CpG Insel an der PDSS2 Promoteur VerfÜgung A CpG Insel an de Promoteur Regioun mat der CpG Island Searcher VerfÜgung PDSS2 identifizéiert huet. D'Eegeschafte vun der CpG Insel sinn wéi follegt: 1655 BP, 55,9% GC, an 0,70 Miessunge CpG /Onerwaart CpG Verhältnis (Dorënner 1A). Dofir, Hypothes mir dass hypermethylation vun der CpG Inselen den Ausdrock vun PDSS2 VerfÜgung am GC reguléieren. Figur 1 Methylation Analysë vun PDSS2 am GC Zell Linnen. (A) Déi vun der blo Linn uginn CpG Insel ass op der Transkriptiouns Initiatioun Site VerfÜgung PDSS2 OPE Offloss an de Promoteur Regioun verlängeren. (B) Bar Grafike weg PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock Niveau vun den Chopper-241 (Kontroll Net-kriibserreegend) leien an GC Zell Linnen virun oder no 5-AZA-DC Behandlung. D'methylation Status vun der PDSS2 VerfÜgung Promoteur war mat MSP bewäert, an d'Resultater sinn an der Këscht zouenen. M, methylated; Auer, deelweis methylated; U, unmethylated. (C) Vertriederin Resultater vun bisulfite Haaptrei Analyse. All CpG Siten zu KATOIII Zell sech als CG an déi vun MKN74 konnte sech zu TG ëmgerechent. PDSS2 mRNA Ausdrock an methylation Status vun GC Zell Linnen VerfÜgung Grouss Verloschter am PDSS2 VerfÜgung mRNA Niveau vun siwen fonnt goufen (73 VerfÜgung %) vun 11 GC Zell Linnen mat dem Ausdrock Niveau vun den 241 Chopper-Zell am Verglach (Data fir GC Stoffer sinn ënnen) beschriwwen. Et war keen visuellen Ënnerscheed zu Ausdrock Niveau tëscht Zell Linnen ofgeleet vun ënnerscheet an Strenz GCs (Dorënner 1B). Hypermethylation vun der PDSS2 VerfÜgung Promoteur war zu MKN1, SC-2-Nu, KATOIII, MKN45, an NUGC3 Zellen (Dorënner 1B) fonnt. Fir erauszefannen, ob hypermethylation vun der PDSS2 VerfÜgung Promoteur Transkriptiouns inhibited, mRNA Ausdrock Niveauen sech Verglach virun an no Zellen mat der methylation inhibitor 5-AZA-DC bestéet. PDSS2 VerfÜgung mRNA Niveau waren an Zellen mat verwandelt-reegelen restauréiert PDSS2 VerfÜgung Ausdrock accordéiert hypermethylation no 5-AZA-DC Behandlung (Dorënner 1B), wat beweist, datt Promoteur hypermethylation PDSS2 VerfÜgung Transkriptiouns am GC inhibited. Vertrieder chromatograms vun der Haaptrei Analyse vun der PDSS2 VerfÜgung Promoteur Regioun an MKN28 (komplett methylation) an NUGC4 (Feele vun methylation) Zellen sinn an Dorënner 1c gewisen. VerfÜgung Patienten- Charakteristiken VerfÜgung De Patient Populatioun abegraff 179 Männercher an 59 Weibercher vun 20 bis 84 Joer (65.3 × 11.7 Joer, mengen × Standard deviation). Pathologically, goufen 139 an 99 Patiente mat Strenz an ënnerscheet GC diagnostizéiert, bzw.. Patienten goufen an den dräi GC phenotypes klassifizéiert als Konsequenz: nondiffuse, 54; diffusen, 48; an distal nondiffuse, 136 Laut der 7. Editioun vun der UICC Klassifikatioun, 58, 40, 71 a 69 Patienten goufen an Etappe I, II, III a IV, bzw.. Honnert siechzeg-véier Patienten an Etappen sin-III mécht resection R0. Siechzeg vun de 69 Patienten an UICC Etapp IV sech als Etapp IV wéinst positiven peritoneal lavage Zytologie, en der peritoneal Metastasen oder wäiter lymph Node Metastasen diagnostizéiert. Eight vun Patienten am Etapp IV hat Synchron- Liewer Metastasen, ee haett Metastasen haten, a si mécht gastrectomy anzeschätzen Hals oder dogéint un de Passage vun de Liewensmëttel ze kontrolléieren. VerfÜgung Expression Niveau vun PDSS2 mRNA an FAQ zu surgically resected Stoffer VerfÜgung D' mengen Ausdrock Niveau vun PDSS2 VerfÜgung mRNA niddreg zu GC Stoffer Verglach mat deem vun normal bascht Stoffer (P VerfÜgung &Si besteet; 0.001); awer, war et kee groussen Ënnerscheed zu PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock Niveau tëscht Patienten mat Strenz oder ënnerscheet GC (Dorënner 2A). Den Ausdrock Muster vun PDSS2 war mat IHC bewäert. Vertrieder Fäll mat reduzéierter PDSS2 staining vun GC Stoffer sinn zu Dorënner 2B gewisen. Insgesamt goufen d'staining Musteren vun PDSS2 konsequent mat der qRT-Hinnen alleguer Daten. Figur 2 Expression Analysë vun PDSS2 zu Medeziner uplanzen. (A) D'mengen Niveau vun PDSS2 VerfÜgung mRNA am GC Stoffer Verglach mat den entspriechende normal bascht Stoffer an am GC Stoffer tëscht Patienten mat Strenz GC an ënnerscheet GC. (B) Vertriederin IHC Donnéeën ze vergläichen PDSS2 Ausdrock vun entholl an bascht normal bascht Otemschwieregkeeten (hues 100 × an 400 ×). N, normal bascht Otemschwieregkeeten; T, entholl Otemschwieregkeeten. VerfÜgung Prognostic Implikatioune vun PDSS2 mRNA Ausdrock Niveauen VerfÜgung Den Ausdrock vun PDSS2 VerfÜgung mRNA am GC Stoffer war zu 76 (32%) vun 238 Patienten (manner wéi d'Halschent vun den Niveau vun Ausdrock ofgeholl erwëscht an déi entspriechend normal bascht Stoffer). D'Krankheet-spezifesch Iwwerliewe Taux vu Patienten mat ofgeholl Niveau vun PDSS2 VerfÜgung mRNA zu GCs Verglach wesentlech méi niddreg war mat deenen ouni (5-Joer Iwwerliewe rates, 36% an 64%, respektiv, P VerfÜgung &Si besteet; 0,001, Dorënner 3A). Ofgeholl Niveau vun PDSS2 VerfÜgung mRNA zu GCs vill mat rechnen antigen (CA) 19-9 > verbonne waren; 37 IU /ml an lymph Node Metastasen (Table 1). Univariate Analyse vun Krankheet-spezifesch Iwwerliewe zougedréckt datt GC subtype (proximal nondiffuse oder diffusen), CA 19-9 > 37 IU /ml, entholl Gréisst (≥50 mm), pT4, Strenz entholl, lymphatic z'engagéieren, Zuchstreck Invasioun, invasiv Wuesstem, lymph Node Metastasen, positiv peritoneal lavage Zytologie, a rofgaang PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock am GC Stoffer goufen bedeitendst prognostic Faktore vun ongewollt Resultater. Multivariate Analyse identifizéiert ofgeholl PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock wéi eng onofhängeg prognostic Faktor (iwwerschloen Verhältnis 1.95, 95% Vertraue nolauschterer 1.22-3.09, P VerfÜgung = 0,005, Table 2). D'proportional Risikoe Virgab am Modell Cox war évaluéieren mat Modeller och Zäit-vun-covariate Interaktioune a kee groussen Violatioune waren am Modell fonnt. Figur 3 Prognostic Implikatioune vun PDSS2 mRNA Ausdrock vun Patienten mat GC. (A) Genau-spezifesch Iwwerliewe vu Patienten mat ofgeholl PDSS2 VerfÜgung mRNA am GC Otemschwieregkeeten. (B) (C) Genau-spezifesch (B) an um Terrain-gratis (C) Iwwerliewe ënnert 168 Patienten déi R0 resection mécht. VerfÜgung Table 1 Association tëscht Ausdrock Niveau vun PDSS2 mRNA an clinicopathological Parameter vun 238 Patienten VerfÜgung Variablen
DecreasedPDSS2 VerfÜgung mRNA am GC Stoffer (n)
aner (n)
P VerfÜgung Wäert
Alter VerfÜgung 0,408
&Si besteet; 65 Joer VerfÜgung 29 zu 71 VerfÜgung ≥ 65 Joer zu 47 zu 91 VerfÜgung Geschlecht VerfÜgung 0,551 VerfÜgung Männlech VerfÜgung 59 VerfÜgung 120 VerfÜgung Weiblech
17 zu 42 VerfÜgung Subtype VerfÜgung 0,298 VerfÜgung Proximal nondiffuse VerfÜgung 22 zu 32 VerfÜgung Firwat VerfÜgung 14 zu 33 VerfÜgung Distal nondiffuse VerfÜgung 40
96 VerfÜgung Carcinoembryonic antigen (Dummeldéng /ml) VerfÜgung 0,490 VerfÜgung ≤ 5 zur VerfÜgung 59 VerfÜgung 132 VerfÜgung > 5 zur VerfÜgung 17 zu 30 VerfÜgung Glucid antigen 19-9 (IU /ml) VerfÜgung 0,015 * VerfÜgung ≤ 37 zu 55 VerfÜgung 139 VerfÜgung > 37 zu 21 zu 23 VerfÜgung entholl Gréisst (mm) VerfÜgung 0,104 VerfÜgung &Si besteet; 50 zu 29 zu 80 VerfÜgung ≤ 50 zu 47 zu 82 VerfÜgung entholl Déift (UICC) VerfÜgung 0,419 VerfÜgung pT1 14
32 VerfÜgung pT2 VerfÜgung 6 VerfÜgung 24 VerfÜgung pT3 VerfÜgung 19 zu 33 VerfÜgung pT4 37
73 VerfÜgung dat VerfÜgung 0,217 VerfÜgung ënnerscheet VerfÜgung 36
63 VerfÜgung Strenz VerfÜgung 40 zu 99 VerfÜgung Lymphatic Bedeelegung VerfÜgung 0,201 VerfÜgung feelen VerfÜgung 8 VerfÜgung 27
68 VerfÜgung 135 VerfÜgung Présent Zuchstreck Invasioun VerfÜgung 0,535 VerfÜgung feelen VerfÜgung 31 zu 73 VerfÜgung Sëtzungen VerfÜgung 45 zu 89 VerfÜgung Infiltrative Wuesstem Typ VerfÜgung 0,443 VerfÜgung invasiv Wuesstem VerfÜgung 24
59 VerfÜgung vill Wuesstem VerfÜgung 52 VerfÜgung 102 VerfÜgung Lymph Node Metastasen (UICC) VerfÜgung 0,022 * VerfÜgung pN0 VerfÜgung 19 zu 70 VerfÜgung pN1 VerfÜgung 8 VerfÜgung 19 VerfÜgung pN2 VerfÜgung 12 zu 24 VerfÜgung pN3 VerfÜgung 37 zu 49 VerfÜgung Peritoneal lavage Zytologie VerfÜgung 0,306 VerfÜgung Negativ VerfÜgung 57 VerfÜgung 131 VerfÜgung positiv VerfÜgung 19 zu 31 VerfÜgung wäit Metastasen (UICC) VerfÜgung 0,228 VerfÜgung M0 VerfÜgung 50 VerfÜgung 119 VerfÜgung M1 VerfÜgung 26 zu 43
* statistesch relevant (P VerfÜgung &Si besteet; 0,05). GC, gastric Kriibs; UICC, Unioun fir International Cancer Control. VerfÜgung Table 2 Prognostic Facteure fir Krankheet-spezifesch Iwwerliewe vu 238 Patienten VerfÜgung Variablen
n (%)
Univariate
Multivariable
Hazard Verhältnis zu 95% CI
P VerfÜgung Wäert
Hazard Verhältnis
95% CI

P VerfÜgung Wäert
Alter (≥65) VerfÜgung 138 (58%) VerfÜgung 1,04 VerfÜgung 0,67 - 1,61 VerfÜgung 0,843 VerfÜgung Geschlecht (weiblech) VerfÜgung 59 (25%) VerfÜgung 1,29 VerfÜgung 0,79 - 2,05 VerfÜgung 0,301 VerfÜgung Subtype (distal nondiffuse) VerfÜgung 136 (57%) VerfÜgung 0,43 VerfÜgung 0,28 - 0,67 VerfÜgung &Si besteet; 0,001 VerfÜgung 0,64 VerfÜgung 0,40 - 1,01 VerfÜgung 0,056 VerfÜgung Carcinoembryonic antigen (> 5 Dummeldéng /ml) VerfÜgung 47 (20%) VerfÜgung 1,48 VerfÜgung 0,86 - 2,42 VerfÜgung 0,149 VerfÜgung Glucid antigen 19-9 (> 37 IU /ml) VerfÜgung 44 (18%) VerfÜgung 1,98 VerfÜgung 1,17 - 3,20 VerfÜgung 0,012 VerfÜgung 1,23 VerfÜgung 0,71 - 2,06
0,445 VerfÜgung entholl Gréisst (≥50 mm) VerfÜgung 129 (54%) VerfÜgung 2,86 VerfÜgung 1,78 - 4,80 VerfÜgung &Si besteet; 0,001 VerfÜgung 1,40 VerfÜgung 0,83 - 2,42 VerfÜgung 0,211 VerfÜgung entholl Déift (pT4, UICC) VerfÜgung 110 (46%) VerfÜgung 4,17 VerfÜgung 2,61 - 6,88 VerfÜgung &Si besteet; 0,001 VerfÜgung 1,38 VerfÜgung 0,78 - Kubikmeter op 2,50 VerfÜgung 0,273
entholl dat (Strenz) VerfÜgung 139 (58%) 2.03
1,28 - 3,32 VerfÜgung 0,002 VerfÜgung 1,45 VerfÜgung 0,83 - 2,60 VerfÜgung 0,197 VerfÜgung Lymphatic Bedeelegung VerfÜgung 203 (85%) VerfÜgung 6,31 VerfÜgung 2,36 - 25,8 VerfÜgung &Si besteet; 0,001 VerfÜgung 1,45 VerfÜgung 0,45 - 6,50 VerfÜgung 0,559 VerfÜgung Zuchstreck Invasioun VerfÜgung 134 (56%)
2,65 VerfÜgung 1,66 - 4,37 VerfÜgung &Si besteet; 0,001 VerfÜgung 1,75 VerfÜgung 1,07 - 2,97 VerfÜgung 0,026 * VerfÜgung 83 VerfÜgung invasiv Wuesstem (35%) VerfÜgung 3,03 VerfÜgung 1,97 - 4,70 VerfÜgung &Si besteet; 0,001 VerfÜgung 1.19 VerfÜgung 0,70 - 2,05 VerfÜgung 0,520 VerfÜgung Lymph Node Metastasen VerfÜgung 149 (63%) VerfÜgung 7,02 VerfÜgung 3,70 - 15,1 VerfÜgung &Si besteet; 0,001 VerfÜgung 1,38 VerfÜgung 0,56 - 3,81 VerfÜgung 0,503 VerfÜgung Peritoneal lavage Zytologie (positiv) VerfÜgung 50 (21%) VerfÜgung 4,33 VerfÜgung 2,76 - 6,74 VerfÜgung &Si besteet; 0,001
1,87 VerfÜgung 1,14 - 3,06 VerfÜgung 0,014 * VerfÜgung UICC Etapp (III-IV) VerfÜgung 140 (59%) VerfÜgung 9,68 VerfÜgung 4,97 - 21,8 VerfÜgung &Si besteet; 0,001
2,63 VerfÜgung 0,94 - 7,83 VerfÜgung 0,065 VerfÜgung PDSS2 VerfÜgung mRNA zu GCs VerfÜgung 76 (32%) ofgeholl VerfÜgung 2,18 VerfÜgung 1,40 - 3,37 VerfÜgung &Si besteet; 0,001 VerfÜgung 1,91 VerfÜgung 1.19 - 3,04 VerfÜgung 0,008 * VerfÜgung * statistesch zu multivariate Analyse bedeitend. GC, gastric Kriibs; CI, Vertrauen nolauschterer; UICC, Unioun fir International Cancer Control. VerfÜgung Vun der 168 Patienten déi R0 resection mécht, d'Krankheet-spezifesch Iwwerliewe Taux war wesentlech méi fir déi mat ofgeholl PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock vun GCs (n = 50) am Verglach mat deene ouni (n = 118) (5-Joer Iwwerliewe rates, 50% an 77%, respektiv, P VerfÜgung = 0,006, Dorënner 3B). Patienten mat PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock vun GCs ofgeholl vill virdrun recurrences der Chirurgie erfuerene Verglach mat deene ouni (2-Joer Terrain-gratis Iwwerliewe rates, 64% an 84%, respektiv, P VerfÜgung = 0,022, Dorënner 3C). Initialen Terrain Siten vun 43 relapsing Patienten mat ofgeholl PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock vun GCs zu 21 (49%) peritoneal waren, Liewer zu 6 (14%), lymph Node zu 13 (30%) an anerer (zB haett a Blutt) zu 3 Patienten. déi vun 61 relapsing Patienten op der aner Hand, ouni ofgeholl PDSS2 VerfÜgung zu 35 peritoneal huet (57%), Liewer an 10 (16%), lymph Node zu 8 (13%) an déi aner an 8 Patienten. Patienten mat ofgeholl PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock vun GCs wahrscheinlech huet en Node Réckwee ze hunn, wann et net d'Statistik Bedeitung huet erreechen. VerfÜgung Ënnergrupp Analyse vun PDSS2 Ausdrock laut GC subtype VerfÜgung Mëttler PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock Niveau sech zu GC an normal bascht Stoffer (Dorënner 4A) gleichgestallt. Den Zerfall, ofgeholl der prognostic Wäert vun PDSS2 VerfÜgung Ausdrock mRNA zu GCs ënnert der dräi GC bestemmt ähnlech war (Dorënner 4B). Figur 4 Ënnergrupp Analyse vun GC bestemmt. (A) PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock Niveauen ënnert der dräi GC bestemmt souwuel am GC an normal bascht Stoffer. (B) Se Krankheet-spezifesch Iwwerliewe vu Patienten mat an ouni PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock vun GCs vun all GC subtype ofgeholl. VerfÜgung Diskussioun VerfÜgung PDSSs sinn heterotetrameric Enzymen subunits mat encoded vun PDSS1 VerfÜgung (10p12. 1) a PDSS2 VerfÜgung [10], [12]. PDSS Aktivitéit verlaangt souwuel subunits [10], [14], [15]. D'Associatioun vun PDSS2 VerfÜgung mam GC war wéinst sengem chromosomal Standuert (6q21) considéréiert, a wéinst sengem inactivation oder Verloscht vu bestëmmte malignancies [16], [26]. Hei weisen mir dat PDSS2 VerfÜgung mRNA heterogeneously war am GC Zell Linnen ausgedréckt, an hiren Ausdrock war zu 73% an 32% vun GC Zell Linnen an entholl Stoffer inhibited, bzw.. Mir fonnt hypermethylation vun de Promoteur VerfÜgung PDSS2 zu fënnef (45%) vun 11 GC Zell Linnen mat vill Niveau vun PDSS2 VerfÜgung Ausdrock ofgeholl. Weider, war PDSS2 VerfÜgung Transkriptiouns der Zellen reaktivéiert mat enger inhibitor vun DNA methylation behandelt goufen. Dës bruet ginn d'éischt zu eisem Wëssen datt Promoteur hypermethylation ze weisen reguléieren PDSS2 VerfÜgung Transkriptiouns. Allerdéngs war PDSS2 VerfÜgung Ausdrock vun e puer GC Zellen ouni hypermethylation ofgeholl. Well chromosome 6q engem heefeg Site vun Loh an GC ass [17], [26], [27], kann Loh PDSS2 VerfÜgung Ausdrock souwéi regléieren. VerfÜgung engem Rapport Musiktherapie- datt PDSS2 VerfÜgung ausgedréckt Et gouf sech um ofgeholl oder undetectable Ausdrock vun enger klenger Zuel vu Fro GC Echantillon [18]. Am Moment studéieren, analyséiert mir 238 chirurgesch uplanzen vun erhéijen an den entspriechende uninvolved Otemschwieregkeeten weider Asiicht an de Medeziner Bedeitung vun PDSS2 VerfÜgung Ausdrock am GC ze gewannen. Konsequent mat Analysë vun malignant melanoma an haett Kriibs [11], [12], harbored meeschten Patienten mat GC eng Verréngerung Niveau vun PDSS2 VerfÜgung mRNA am GC Stoffer, an der heeschen PDSS2 VerfÜgung Ausdrock Niveau war ofgeholl bedeitend an GC Verglach mat normal bascht Stoffer. IHC war gehaal fir festzestellen, ob de mRNA Niveau PDSS2 VerfÜgung FAQ Ausdrock reflektéiert. Well d'IHC Resultater uginn, datt d'mRNA Date mat d'FAQ Niveau konsequent waren, goufen nächster Analyse no der mRNA Donnéeën gesuergt, déi méi atomar an d'grouss Analyse sinn [7], [23]. VerfÜgung Ofgeholl PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock vun GCs war vill mat nik preoperative CA19-9 Niveauen a lymph Node Metastasen verbonne a gouf als onofhängeg prognostic Faktor identifizéiert. Desweideren, Patienten mat ofgeholl PDSS2 VerfÜgung mRNA Ausdrock am GC Otemschwieregkeeten vill méi fréi um Terrain an der R0 resection erlieft. Kuerzem, Chen et al. der entholl-suppressing Aktivitéit vun PDSS2 VerfÜgung zu haett Kriibs propagéieren [28]. Si confirméiert, datt de Batti overexpression vun PDSS2 VerfÜgung ëmmer massive Zell Doud duerch apoptotic Weeër a vill inhibited Kolonie Équipe an do war en ëmgedréit, et gesäit Korrelatioun tëscht PDSS2 VerfÜgung Ausdrock an gelsolin Ausdrock, deen apoptosis zu inhibit bekannt ass a revaloriséiert Zell Invasioun an Metastasen [29], obwuel PDSS2 net der Empfindlechkeet vun de Kriibs Zellen ze chemotherapeutic Drogen Afloss huet [28]. Dëst entholl suppressive Mechanismus vun PDSS2 VerfÜgung kéint och zu GC applizéiert ginn. VerfÜgung Den Ausdrock Muster vun PDSS2 VerfÜgung mRNA a seng prognostic Impakt waren ähnlech ënnert der dräi GC bestemmt (proximal nondiffuse, diffusen, an distal nondiffuse) , wat beweist, datt PDSS2 VerfÜgung Ausdrock der pathogenesis vun all Zorte vu GC Aflëss. Arméien et al. confirméiert, datt een-Drëttel Genen vun Implikatioune verstärkt, eventuell och PDSS2 VerfÜgung, ënnert der dräi GC bestemmt gleichgestallt Ausdrock Muster zougedréckt [9]. VerfÜgung GC eent vun de erhéijen mat engem héich Frequenz vun aberrant methylation ass, an et geet oft der CpG Insel methylator phenotype [30], [31]. Den Ausdrock vun enger grousser Zuel vun Genen ass vun CpG Insel hypermethylation am GC Zellen opgeléist, inklusiv deenen Zeechesaatz entholl suppressors, Zell Zyklus Reglementatioun, inducers an executioners vun apoptosis, Proteinen déi invasiv phenotype förderen, an DNA fonnt Reparatur Enzymen [32]. Dës epigenetic hire Restaurant kann als biomarkers déngen, datt eng fräi metastatic Potential an aggressiv entholl phenotype [33] wéi och therapeutesch Ziler [34] sinn. Dofir, Identifikatioun vun anere Genen déi vun methylation am GC Zellen regulariséiert ginn wäert wahrscheinlech d'Gestioun vun GC verbesseren D'entholl suppressive Funktioun vun PDSS2
vun der presentéieren Conclusiounen ënnerstëtzt gi wéi follegt zesummen:. (1) ofgeholl Ausdrock vun PDSS2 VerfÜgung war dacks am GC Stoffer fonnt, (2) an der mëttlerer Niveau vun PDSS2 VerfÜgung Ausdrock war wesentlech méi déif an GC Stoffer, an (3) ofgeholl Ausdrock vun PDSS2 VerfÜgung mat fréi um Terrain an nächster aarmséileg hätt verbonne war. PDSS2 VerfÜgung Ausdrock Niveauen an Fro Otemschwieregkeeten kritt Bild Iwwerwaachung Echantillon benotzt oder an chirurgesch uplanzen nëtzlech kann fir fréi um Terrain an aarme hätt en, déi wahrscheinlech wäert Hëllef méi efficacious therapeutesch Strategien ze Design. VerfÜgung Dës Etude limitéiert war duerch hir opgepasst genuch funktionell Analyse vun PDSS2 VerfÜgung, déi ginn der Conclusioun, datt et esou eng entholl suppressor am GC Akten. Weider Studien dorënner Passerelle Analyse vun gastric carcinogenesis a funktionell Analyse ginn erwaart de molekulare Mechanisme vun der biologescher Aktivitéite vun PDSS2 ze klären Basisdaten VerfÜgung am GC. VerfÜgung Conclusioun VerfÜgung An Conclusioun, eis Conclusiounen Ënnerstëtzung der Conclusioun, datt den Ausdrock vun der putative entholl suppressor Gentherapie PDSS2 VerfÜgung ass vum Promoteur hypermethylation am GC Zellen reglementéiert an unzeginn. Eis Resultater weg weider dass Ausdrock vun PDSS2 VerfÜgung mRNA rofgaang ass eng Verfilmung uweist fir Werdegang an um Terrain vun all Zorte vu GC. VerfÜgung Auteuren 'Contributiounen vertriede kënnen VerfÜgung MK, HO, FS, DS, HT, RH an KM standing Experimenter an Daten Analyse. Wees, CT, Sy, TF, GN, t, MK, MF an YK gesammelt Fäll a Krankheete Daten. MK an SN empfaang an entworf der Etude, a bereet d'initial mëttelalterlech Handschrëft. YK Opsiicht vum Projet. All Auteuren dréit zu der Finale mëttelalterlech Handschrëft.

• Gastric tonometry opgewäert Therapie zu kritescher ëm Patienten: eng systematesch iwwerschaffen an meta-analysis
• D'Déngscht vun cytokeratins 7 an 20 (CK7 /20) immunohistochemistry an der Ënnerscheedung vu kuerzen-Segment Barrett esophagus aus gastric intestinal metaplasia: Ass et verléisslech