Baylor Scott &White Research Institute riceve il premio NIH per lo studio sul cancro esofageo

L'incidenza dell'adenocarcinoma esofageo è aumentata di 8 volte negli ultimi 50 anni. Questo è uno dei tumori più mortali, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni di solo il 20%. Però, il tasso di sopravvivenza più che raddoppia se il cancro viene identificato precocemente. Malattia da reflusso gastrointestinale (GERD), che colpisce un americano adulto su cinque, è un importante fattore di rischio per l'adenocarcinoma esofageo attraverso la lesione precursore dell'esofago di Barrett.

Con l'obiettivo di trovare nuovi modi per prevenire il cancro esofageo, un team di ricerca del Baylor Scott &White Research Institute ha ricevuto un premio R01 dal National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, uno dei 27 istituti e centri del National Institutes of Health (NIH), la principale agenzia di ricerca medica della nazione, studiare i meccanismi molecolari che legano la GERD all'esofago di Barrett e al cancro.

In particolare, il team di ricerca vuole sapere perché l'esofago di Barrett ricorre frequentemente dopo l'ablazione con radiofrequenza, una terapia endoscopica minimamente invasiva che utilizza il calore per distruggere le cellule displasiche. La risposta sembra risiedere nella formazione di metaplasia intestinale sottosquamosa, in cui le cellule di Barrett si insinuano sotto il normale rivestimento squamoso dell'esofago per eludere l'ablazione. Hanno scoperto che i componenti acidi e biliari del reflusso gastroesofageo attivano le cellule di Barrett per subire la transizione epitelio-mesenchimale (EMT), un evento di guarigione della ferita in cui le cellule acquisiscono la capacità di migrare sotto il rivestimento squamoso dove sono nascoste agli endoscopisti e protette dalla distruzione mediante ablazione a radiofrequenza.

Essi ipotizzano che l'EMT aiuti anche le cellule di Barrett a sopravvivere dopo lo stress ossidativo indotto dal reflusso, un processo che potrebbe consentire l'accumulo di mutazioni oncogene. L'identificazione di strategie per prevenire l'EMT o mitigare i suoi effetti di promozione del cancro nelle cellule di Barrett guiderà la progettazione di nuove terapie per prevenire il cancro esofageo.

Le cellule di Barrett sono predisposte al cancro, ma nessuno sa esattamente perché. Perciò, stiamo osservando ciò che sta accadendo nell'esofago quando il reflusso causa danni alle cellule di Barrett che favoriscono il cancro".

Stuart Spechler, dottore, direttore della divisione di gastroenterologia presso il Baylor University Medical Center, condirettore del Centro per la ricerca esofagea, e co-investigatore principale sulla proposta R01

Rhonda Souza, dottore, condirettore del Centro per la ricerca esofagea e co-investigatore principale sulla proposta R01, descrive alcuni dei dati che hanno ispirato l'attuale proposta. "Abbiamo scoperto che l'acido ursodesossicolico, un sale biliare non tossico che viene usato per trattare alcune malattie del fegato, può aumentare la riparazione del DNA nelle cellule di Barrett attraverso una via di segnalazione che coinvolge P38 e APE1/Ref-1. Questo è uno dei tanti nuovi e intriganti percorsi molecolari che possono essere presi di mira per prevenire l'accumulo di mutazioni nelle cellule di Barrett".

Altre vie di segnalazione chiave in esame includono i fattori inducibili dall'ipossia (HIF). Il Premio Nobel 2019 per la Fisiologia o la Medicina è stato assegnato per l'identificazione dei fattori inducibili dall'ipossia come fattori multifunzionali coinvolti nel rilevamento dei livelli di ossigeno, compreso lo stress ossidativo. Il team di ricerca di Baylor Scott &White aveva precedentemente scoperto che HIF-2a media la risposta alla GERD nelle normali cellule epiteliali esofagee. Il nuovo lavoro si concentra su HIF-1a nelle cellule di Barrett. I ricercatori hanno anche prove che i percorsi che coinvolgono il fattore di trascrizione ZEB1 collegano il reflusso all'inizio dell'EMT.

Ora stanno progettando di estendere questi studi e identificare nuovi bersagli farmacologici sia a monte che a valle dell'EMT. Il lavoro che ha portato a questa proposta è stato pubblicato su riviste ad alto impatto tra cui Gastroenterology e Gut. L'importanza di questa ricerca meccanicistica è chiaramente mostrata nel loro precedente lavoro sulla GERD stessa. Secondo il dottor Spechler, "Siamo stati in grado di cambiare completamente il paradigma di come funziona la malattia da reflusso. Si pensava che la lesione fosse solo un'ustione da acido, ma abbiamo dimostrato che il vero danno deriva dal rilascio di citochine in risposta all'acido refluito. Questo era un concetto nuovo di zecca. La nostra ricerca è traslazionale e orientata al paziente, concentrandosi sui meccanismi fondamentali che stanno alla base dei processi patologici comuni. Questi sono i tipi di studi necessari per sviluppare nuovi, trattamenti efficaci per i nostri pazienti".

Il dottor Souza è attualmente nel panel dell'American College of Gastroenterology per stabilire nuove linee guida nazionali per il trattamento dell'esofago di Barrett, e il Dr. Spechler fa parte di un simile panel dell'American College of Gastroenterology per stabilire linee guida di trattamento nazionali relative alla GERD.

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