Baylor Scott &White Research Institute erhält NIH-Preis für Speiseröhrenkrebs-Studie

Die Inzidenz von Adenokarzinomen der Speiseröhre hat sich in den letzten 50 Jahren verachtfacht. Dies ist einer der tödlichsten Krebsarten, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 20 Prozent. Jedoch, die Überlebensrate mehr als verdoppelt, wenn der Krebs früh erkannt wird. Gastrointestinale Refluxkrankheit (GERD), davon betroffen ist jeder fünfte erwachsene Amerikaner, ist ein wichtiger Risikofaktor für Adenokarzinome der Speiseröhre über die Vorläuferläsion Barrett-Ösophagus.

Mit dem Ziel, neue Wege zur Vorbeugung von Speiseröhrenkrebs zu finden, ein Forschungsteam des Baylor Scott &White Research Institute erhielt eine R01-Auszeichnung vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, einem der 27 Institute und Zentren der National Institutes of Health (NIH), die führende medizinische Forschungsagentur des Landes, die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die GERD mit Barrett-Ösophagus und Krebs verbinden.

Bestimmtes, das Forscherteam möchte wissen, warum der Barrett-Ösophagus nach einer Radiofrequenz-Ablation häufig wieder auftritt, eine minimal-invasive endoskopische Therapie, die Hitze verwendet, um dysplastische Zellen zu zerstören. Die Antwort scheint in der Bildung einer subsquamösen intestinalen Metaplasie zu liegen. wobei Barrett-Zellen sich unter die normale Plattenepithel-Auskleidung der Speiseröhre eingraben, um einer Ablation zu entgehen. Sie fanden heraus, dass die Säure- und Gallenkomponenten des gastroösophagealen Refluxes dazu führen, dass die Barrett-Zellen einen epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) durchlaufen. ein Wundheilungsereignis, bei dem die Zellen die Fähigkeit erwerben, unter das Plattenepithel zu wandern, wo sie vor Endoskopikern verborgen und vor Zerstörung durch Hochfrequenzablation geschützt sind.

Sie vermuten, dass EMT auch den Barrett-Zellen hilft, nach einem durch Reflux induzierten oxidativen Stress zu überleben. ein Prozess, der es ermöglichen könnte, dass sich onkogene Mutationen anhäufen. Die Identifizierung von Strategien zur Vorbeugung von EMT oder zur Milderung ihrer krebsfördernden Wirkung in Barrett-Zellen wird die Entwicklung neuer Therapien zur Vorbeugung von Speiseröhrenkrebs leiten.

Barrett-Zellen sind für Krebs prädisponiert, aber niemand weiß genau, warum. Deswegen, Wir untersuchen, was in der Speiseröhre passiert, wenn Reflux krebsfördernde Schäden an den Barrett-Zellen verursacht."

Stuart Spehler, MD, Direktor der Abteilung für Gastroenterologie am Baylor University Medical Center, Co-Direktor des Zentrums für Ösophagusforschung, und Co-Hauptprüfer des R01-Vorschlags

Rhonda Souza, MD, Co-Direktor des Zentrums für Ösophagusforschung und Co-Hauptprüfer des R01-Vorschlags, beschreibt einige der Daten, die den aktuellen Vorschlag inspiriert haben. „Wir fanden heraus, dass Ursodesoxycholsäure, ein ungiftiges Gallensalz, das zur Behandlung einiger Lebererkrankungen verwendet wird, kann die DNA-Reparatur in Barrett-Zellen durch einen Signalweg mit P38 und APE1/Ref-1 steigern. Dies ist einer von mehreren faszinierenden neuen molekularen Signalwegen, die gezielt eingesetzt werden können, um Mutationsakkumulationen in Barrett-Zellen zu verhindern."

Andere wichtige Signalwege, die untersucht werden, umfassen die Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIFs). Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2019 wurde für die Identifizierung von Hypoxie-induzierbaren Faktoren als multifunktionale Faktoren verliehen, die an der Messung des Sauerstoffgehalts beteiligt sind. einschließlich oxidativer Stress. Das Forschungsteam von Baylor Scott &White entdeckte zuvor, dass HIF-2a die Reaktion auf GERD in normalen Epithelzellen der Speiseröhre vermittelt. Die neue Arbeit konzentriert sich auf HIF-1a in Barrett-Zellen. Die Forscher haben auch Hinweise darauf, dass Wege, an denen der Transkriptionsfaktor ZEB1 beteiligt ist, Reflux mit der Initiierung von EMT verbinden.

Sie planen nun, diese Studien auszuweiten und neue Wirkstoffziele sowohl vor als auch nach der EMT zu identifizieren. Die Arbeiten, die zu diesem Vorschlag führten, wurden in renommierten Zeitschriften wie Gastroenterology und Gut veröffentlicht. Die Bedeutung dieser mechanistischen Forschung wird in ihren früheren Arbeiten zur GERD selbst deutlich. Laut Dr. Spechler, „Wir waren in der Lage, das Paradigma der Refluxkrankheit komplett zu ändern. Man dachte, die Verletzung sei nur eine Säureverbrennung. aber wir zeigten, dass der wahre Schaden von der Freisetzung von Zytokinen als Reaktion auf die zurückfließende Säure kommt. Dies war ein ganz neues Konzept. Unsere Forschung ist translational und patientenorientiert, Fokussierung auf grundlegende Mechanismen, die häufigen Krankheitsprozessen zugrunde liegen. Dies sind die Arten von Studien, die benötigt werden, um neuartige, wirksame Behandlungen für unsere Patienten."

Dr. Souza ist derzeit Mitglied des Gremiums des American College of Gastroenterology für die Erstellung neuer nationaler Richtlinien zur Behandlung des Barrett-Ösophagus. und Dr. Spechler ist in einem ähnlichen Gremium des American College of Gastroenterology für die Aufstellung nationaler Behandlungsrichtlinien für GERD.

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