Le Baylor Scott &White Research Institute reçoit un prix du NIH pour une étude sur le cancer de l'œsophage

L'incidence de l'adénocarcinome de l'œsophage a été multipliée par 8 au cours des 50 dernières années. C'est l'un des cancers les plus mortels, avec un taux de survie à cinq ans de seulement 20 pour cent. Cependant, le taux de survie fait plus que doubler si le cancer est identifié tôt. Reflux gastro-intestinal (RGO), qui touche un adulte américain sur cinq, est un facteur de risque majeur d'adénocarcinome de l'œsophage via la lésion précurseur de l'œsophage de Barrett.

Visant à trouver de nouvelles façons de prévenir le cancer de l'œsophage, une équipe de recherche du Baylor Scott &White Research Institute a reçu un prix R01 du National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, l'un des 27 instituts et centres des National Institutes of Health (NIH), la première agence de recherche médicale du pays, pour étudier les mécanismes moléculaires qui lient le RGO à l'œsophage de Barrett et au cancer.

En particulier, l'équipe de recherche veut savoir pourquoi l'œsophage de Barrett récidive fréquemment après l'ablation par radiofréquence, une thérapie endoscopique mini-invasive qui utilise la chaleur pour détruire les cellules dysplasiques. La réponse semble résider dans la formation d'une métaplasie intestinale subsquameuse, dans lequel les cellules de Barrett s'enfouissent sous la muqueuse squameuse normale de l'œsophage pour échapper à l'ablation. Ils ont découvert que les composants acides et biliaires du reflux gastro-œsophagien incitaient les cellules de Barrett à subir une transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), un événement de cicatrisation dans lequel les cellules acquièrent la capacité de migrer sous la muqueuse squameuse où elles sont cachées des endoscopistes et protégées de la destruction par ablation par radiofréquence.

Ils émettent l'hypothèse que l'EMT aide également les cellules de Barrett à survivre après un stress oxydatif induit par le reflux, un processus qui pourrait permettre aux mutations oncogènes de s'accumuler. L'identification de stratégies pour prévenir l'EMT ou atténuer ses effets cancérigènes dans les cellules de Barrett guidera la conception de nouvelles thérapies pour prévenir le cancer de l'œsophage.

Les cellules de Barrett sont prédisposées au cancer mais personne ne sait exactement pourquoi. Par conséquent, nous examinons ce qui se passe dans l'œsophage lorsque le reflux provoque des lésions cancérigènes des cellules de Barrett."

Stuart Spechler, MARYLAND, directeur de la division de gastro-entérologie au Baylor University Medical Center, co-directeur du Centre de recherche oesophagienne, et co-chercheur principal sur la proposition R01

Rhonda Souza, MARYLAND, co-directeur du Center for Oesophageal Research et co-investigateur principal sur la proposition R01, décrit certaines des données qui ont inspiré la proposition actuelle. "Nous avons découvert que l'acide ursodésoxycholique, un sel biliaire non toxique utilisé pour traiter certaines maladies du foie, peut augmenter la réparation de l'ADN dans les cellules de Barrett grâce à une voie de signalisation impliquant P38 et APE1/Ref-1. C'est l'une des nombreuses nouvelles voies moléculaires intrigantes qui peuvent être ciblées pour prévenir les accumulations de mutations dans les cellules de Barrett. »

D'autres voies de signalisation clés à l'étude comprennent les facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF). Le prix Nobel de physiologie ou médecine 2019 a été décerné pour l'identification de facteurs inductibles par l'hypoxie en tant que facteurs multifonctionnels impliqués dans la détection des niveaux d'oxygène, y compris le stress oxydatif. L'équipe de recherche de Baylor Scott &White a précédemment découvert que HIF-2a médie la réponse au RGO dans les cellules épithéliales normales de l'œsophage. Le nouveau travail se concentre sur HIF-1a dans les cellules de Barrett. Les chercheurs ont également des preuves que des voies impliquant le facteur de transcription ZEB1 relient le reflux à l'initiation de l'EMT.

Ils envisagent maintenant d'étendre ces études et d'identifier de nouvelles cibles médicamenteuses à la fois en amont et en aval de l'EMT. Les travaux qui ont mené à cette proposition ont été publiés dans des revues à fort impact, notamment Gastroenterology et Gut. L'importance de cette recherche mécaniste est clairement démontrée dans leurs travaux antérieurs sur le RGO lui-même. Selon le Dr Spechler, "Nous avons pu changer complètement le paradigme du fonctionnement de la maladie de reflux. On pensait que la blessure n'était qu'une brûlure acide, mais nous avons montré que le véritable dommage provient de la libération de cytokines en réponse à l'acide reflué. C'était un tout nouveau concept. Notre recherche est translationnelle et centrée sur le patient, en se concentrant sur les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent les processus pathologiques courants. Ce sont les types d'études nécessaires pour développer de nouveaux, des traitements efficaces pour nos patients.

Le Dr Souza fait actuellement partie du panel de l'American College of Gastroenterology pour l'établissement de nouvelles directives nationales pour le traitement de l'œsophage de Barrett, et le Dr Spechler fait partie d'un panel similaire de l'American College of Gastroenterology pour l'établissement de directives nationales de traitement liées au RGO.

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