Con el objetivo de encontrar nuevas formas de prevenir el cáncer de esófago, un equipo de investigación del Instituto de Investigación Baylor Scott &White recibió un premio R01 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, uno de los 27 institutos y centros de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la principal agencia de investigación médica del país, para estudiar los mecanismos moleculares que relacionan la ERGE con el esófago de Barrett y el cáncer.
En particular, el equipo de investigación quiere saber por qué el esófago de Barrett recurre con frecuencia después de la ablación por radiofrecuencia, una terapia endoscópica mínimamente invasiva que usa calor para destruir las células displásicas. La respuesta parece estar en la formación de metaplasia intestinal subescamosa, donde las células de Barrett se entierran bajo el revestimiento escamoso normal del esófago para evadir la ablación. Descubrieron que los componentes ácido y biliar del reflujo gastroesofágico provocan que las células de Barrett se sometan a una transición epitelial-mesenquimal (EMT), un evento de curación de heridas en el que las células adquieren la capacidad de migrar bajo el revestimiento escamoso donde quedan ocultas de los endoscopistas y protegidas de la destrucción por ablación por radiofrecuencia.
Ellos plantean la hipótesis de que EMT también ayuda a las células de Barrett a sobrevivir después del estrés oxidativo inducido por reflujo. un proceso que podría permitir la acumulación de mutaciones oncogénicas. La identificación de estrategias para prevenir la EMT o mitigar sus efectos promotores del cáncer en las células de Barrett guiará el diseño de nuevas terapias para prevenir el cáncer de esófago.
Las células de Barrett están predispuestas al cáncer, pero nadie sabe exactamente por qué. Por lo tanto, estamos analizando lo que está sucediendo en el esófago cuando el reflujo está causando un daño que promueve el cáncer en las células de Barrett ".
Stuart Spechler, MARYLAND, director de la división de gastroenterología del Baylor University Medical Center, codirector del Centro de Investigaciones Esofágicas, y co-investigador principal de la propuesta R01
Rhonda Souza, MARYLAND, codirector del Centro de Investigación Esofágica y co-investigador principal de la propuesta R01, describe algunos de los datos que inspiraron la propuesta actual. "Encontramos que el ácido ursodesoxicólico, una sal biliar no tóxica que se usa para tratar algunas enfermedades del hígado, puede aumentar la reparación del ADN en las células de Barrett a través de una vía de señalización que involucra a P38 y APE1 / Ref-1. Esta es una de varias rutas moleculares nuevas e intrigantes que pueden apuntar para prevenir la acumulación de mutaciones en las células de Barrett ".
Otras vías de señalización clave que se están investigando incluyen los factores inducibles por hipoxia (HIF). El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2019 fue otorgado por la identificación de factores inducibles por hipoxia como factores multifuncionales involucrados en la detección de niveles de oxígeno. incluido el estrés oxidativo. El equipo de investigación de Baylor Scott &White descubrió previamente que HIF-2a media la respuesta a la ERGE en las células epiteliales del esófago normales. El nuevo trabajo se centra en HIF-1a en las células de Barrett. Los investigadores también tienen evidencia de que las vías que involucran al factor de transcripción ZEB1 vinculan el reflujo con el inicio de la EMT.
Ahora están planeando ampliar estos estudios e identificar nuevos objetivos de fármacos tanto antes como después de EMT. El trabajo que condujo a esta propuesta ha sido publicado en revistas de alto impacto como Gastroenterology y Gut. La importancia de esta investigación mecanicista se muestra claramente en su trabajo anterior sobre la propia ERGE. Según el Dr. Spechler, "Pudimos cambiar por completo el paradigma de cómo funciona la enfermedad por reflujo. Se pensó que la lesión era solo una quemadura de ácido, pero mostramos que el daño real proviene de la liberación de citocinas en respuesta al ácido refluido. Este era un concepto completamente nuevo. Nuestra investigación es traslacional y orientada al paciente, centrándose en los mecanismos fundamentales que subyacen a los procesos patológicos comunes. Estos son los tipos de estudios necesarios para desarrollar nuevos tratamientos efectivos para nuestros pacientes ".
El Dr. Souza se encuentra actualmente en el panel del Colegio Americano de Gastroenterología para establecer nuevas pautas nacionales para el tratamiento del esófago de Barrett, y el Dr. Spechler está en un panel similar del American College of Gastroenterology para establecer pautas nacionales de tratamiento relacionadas con la ERGE.
Los investigadores encuentran una nueva forma de protegerse contra la enfermedad en el modelo de EM
Pruebas utilizadas para el diagnóstico de ERGE
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