MiR-146a rs2910164 G /C polimorfismo y la susceptibilidad del cáncer gástrico: un meta-analysis

miR-146a rs2910164 G /C polimorfismo y la susceptibilidad del cáncer gástrico: un meta-análisis
Resumen Antecedentes

La evidencia ha demostrado que la sola polimorfismo de nucleótido situado en la pre-miARN maduro o microARN pueden modificar varios procesos biológicos y afectar el procesamiento de la carcinogénesis. Publicado resultados acerca de la asociación entre el miR-146a rs2910164 G /C polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer gástrico humano no son concluyentes. El objetivo de este estudio fue adquirir un efecto más preciso de la asociación entre el polimorfismo rs2910164 miR-146a y el riesgo gástrica por el meta-análisis.
Métodos
estudios de asociación genética elegibles se buscaron a partir de PubMed, Web of Knowledge y Base de Datos de Biomedicina chino en el sujeto humano. datos cuantitativos de síntesis se llevó a cabo por las asociaciones de miR-146a rs2910164 G /C polimorfismo con la susceptibilidad al cáncer gástrico.
se identificaron Resultados
nueve estudios elegibles que incluyeron un total de 3.885 pacientes con cáncer gástrico y 5.396 controles en el presente meta-análisis. El OR general indicaron una posible asociación entre el polimorfismo rs2910164 y GC, pero el efecto no fue estadísticamente significativa (GG vs GC /CC: OR = 1,076, IC 95% 0,925-1,251; p = 0,342). La estratificación de la población, el resultado mostró que el genotipo de miR-146a rs2910164 GG se asoció con un mayor riesgo de cáncer gástrico entre los chinos en el modelo recesivo (GG vs GC /CC: OR = 1,171; IC del 95%: 1,050 a 1,306, P = 0,005) . Además, no se encontraron diferencias significativas en el sexo, el tabaquismo, la ubicación, la metástasis de los ganglios linfáticos y la clasificación de Lauren.
Conclusiones Francia El presente meta-análisis sugiere un aumento del riesgo entre el genotipo de miR-146a rs2910164 GG y la susceptibilidad al cáncer gástrico en basado en las literaturas china publicados.
Palabras clave
microARN-146a neoplasias del estómago polimorfismo Meta-análisis de fondo
cáncer gástrico (CG) sigue siendo una de las causas más comunes de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo a pesar de una disminución general de incidencia en los últimos 10 años [1], [2]. En general se acepta que la susceptibilidad genética individual tiene un papel importante en la patogénesis de tumores incluyendo GC.
Los microARN (miARN /MIR) son endógenas ARNs no codificantes 18-24 nucleótidos que podrían regular la expresión génica y de forma secuencial regular diversos procesos biológicos [3 ], [4]. Caracterización funcional de algunos microRNAs en la iniciación y progresión del cáncer indica que podrían desempeñar un papel más importante en la patogénesis de los cánceres humanos [5], [6]. La relación entre miARN y el cáncer se ha estudiado ampliamente desde 2002, la primera demostración de un vínculo entre los genes miARN y el cáncer [7].
Los estudios han demostrado que los polimorfismos en pre-miARN o maduras microARN pueden modificar por diversos procesos biológicos influir en la expresión y /o de destino selección de microRNAs [8], [9]. Durante la última década, numerosos estudios identificaron variantes genéticas en el precursor o maduran secuencia de los genes miARN de rs2910164 miR-146a (G > C), que han sido reportados a ser asociado con el cáncer de mama y carcinoma hepatocelular [10], [11].
Una serie de estudios se publicaron para describir la asociación entre el miR-146a rs2910164 G /C polimorfismo y el riesgo de cáncer en los últimos años. Un meta-análisis de lo informado por Lian et al. [10] llegó a la conclusión de que los homocigotos CC de rs2910164 puede contribuir a la susceptibilidad al cáncer de mama entre los europeos. Otro meta-análisis demostró que no existe una correlación significativa entre tener-miR-146a polimorfismo rs2910164 y el riesgo de cáncer de mama [12]. Una enorme meta-análisis en 2013 no encontró ninguna asociación significativa entre el polimorfismo rs2910164 y el riesgo de cáncer de mama [13]. Basado en la revisión sistemática, Chen et al. [14] informó de que la calidad de las pruebas fue baja para el SNP rs2910164 asociación genética con el cáncer de pulmón. Varios metaanálisis combinaron la asociación entre el polimorfismo rs2910164 y el riesgo de cáncer en general [15], [16]. Algunos metanálisis informó el polimorfismo rs2910164 y la susceptibilidad al cáncer gastrointestinal [17] - [19].
Sin embargo, los datos publicados sobre la asociación entre el miR-146a rs2910164 G /C polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer gástrico humano son inconsistentes y no concluyentes. Por lo tanto, hemos realizado la presente meta-análisis para estimar cuantitativamente la asociación de miR-146a G /C SNP con el riesgo de cáncer gástrico.
Métodos
Literatura estrategia de búsqueda
bases de datos electrónicas incluyendo PubMed, Web of Knowledge y chino Base de Datos de biomedicina (CBM) en busca de estudios relevantes realizados en sujetos humanos hasta julio de 2014. se utilizaron las siguientes palabras clave de búsqueda: 'gástrica "o" estómago "," neoplasia "o" carcinoma "o" cáncer "o" tumor "o" adenocarcinoma "y" miR-146a O "de miRNA-146a" O "microARN-146a" O "tiene-miR-146a". Para identificar más estudios potencialmente relevantes, las listas de referencias de los artículos identificados en la búsqueda inicial también fueron escaneados manualmente. Nuestros contacto con los autores de los datos relacionados que no estaban disponibles en las publicaciones originales
criterios de inclusión y exclusión
Los estudios se consideraron elegibles si cumplen todos los criterios siguientes:. (1) Explorar la asociación entre el polimorfismo de miR-146a y riesgo de CG humana, (2) el diseño como los estudios de casos y controles, (3) la identificación de los casos de cáncer gástrico fue confirmado histológicamente o patológicamente. Se excluyeron los estudios en base a cualquiera de las siguientes razones: (1) no hay suficientes datos reportados, (2) los artículos de las letras, opiniones, informes de casos, resúmenes de congresos, editoriales o la opinión de expertos. Si se publicaron estudios de serie de la misma población del mismo grupo de investigación, sólo se seleccionaron las series más amplias. La extracción de datos
La última serie de artículos fue evaluada de forma independiente por dos revisores (Zhong Zhang Xu y Lingling) de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. La siguiente información se recupera de cada informe:. Primer autor, año de publicación, población de estudio, el grupo étnico, el número de casos y controles de GC, la frecuencia de genotipos, y el método de genotipado El análisis estadístico
de Hardy-Weinberg (HWE) se examinó el estado de Pearson de bondad de ajuste χ 2 de prueba en cada estudio (P Hotel < 0,05 fue considerado como un desequilibrio significativo en el grupo de control). La fuerza de la asociación entre el GC y el polimorfismo rs2910164 miR-146a se evaluó mediante el cálculo de odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC). Los OR agrupados se obtienen a partir de la combinación de los estudios individuales en comparación homocigoto (GG frente a CC), la comparación heterocigoto (CG vs CC), dominante y recesiva modelos (CG /GG frente a CC y GG vs GC /CC), comparación alelo (G vs. C), respectivamente. El análisis de la heterogeneidad entre los estudios se determinó mediante la prueba Q de Cochrane y yo
2-prueba (P Hotel < 0,10 o yo
2 > 50% se consideró indicativo de heterogeneidad estadísticamente) [20]. Cuando no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios existentes, el RUP estimación combinada de cada estudio se calculó mediante el modelo de efectos fijos. De lo contrario, se empleó el modelo de efectos aleatorios. Los análisis de subgrupos estratificados por la característica estudio si había suficientes informes. El análisis de sensibilidad se llevó a cabo mediante la supresión de un único estudio cada vez para examinar la influencia de los datos individuales establecidos en las RUP agrupados. El sesgo de publicación se evaluó mediante el uso de los métodos de gráficos en embudo de Begg y la prueba de Egger (P Hotel < 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación) [21], [22]. análisis estadísticos realizados utilizando el software de Stata12.0 (Stata Corpotion, College Station, Texas).
Resultados
selección y características de los estudios incluidos Estudios
un total de 288 artículos fueron identificados a partir del PubMed, ISI y base de datos de CBM. El diagrama de flujo que resume el proceso de revisión de la literatura, como se muestra en la Figura 1. Un total de nueve estudios que incluyeron 3.885 casos de CG y 5.396 controles se agruparon en última instancia, para el presente meta-análisis [23] - [31]. Las características de estos estudios se muestran en la Tabla 1. Entre ellos, se realizaron siete estudios en Asia (incluyendo pacientes de China, Japón y Corea), dos estudios en Europa (incluyendo pacientes de Grecia, Alemania, Lituania y Letonia). Artículo de Okubo et al. [32] fue excluido debido a la duplicación con otro estudio [23]. Todos los artículos incluidos fueron estudios de casos y controles de base hospitalaria. La distribución de los genotipos en los controles de los nueve estudios fue de acuerdo con HWE. Figura 1 Diagrama de flujo de Estudios de inclusión y exclusión.
Tabla 1 Características de los estudios incluidos en el meta-análisis
Primer autor
Año
Ubicación y mapa método de genotipificación
No. de los casos
No. de los controles

Casos Controles

PHWEfor control

CC

CG

GG

CC

CG

GG

Okubo
2010
Japan
PCR-RFLP
552
697
236
243
73
254
322
121
0.2776
Zeng
2010
China
PCR-RFLP
304
304
89
153
62
119
132
53
0.1223
Hishida
2011
Japan
PCR-CTPP
583
1637
230
271
82
633
775
229
0.7381
Zhou F
2012 China China
TaqMan MGB
1686
1895
286 822

578 393

951 551

0.6407
Zhou Y
2012 china china
Locus-específica PCR
299
416
107
146
46
127
215
74
0.301
Ahn
2013
Korea
PCR-RFLP
461
447
159
231
71
164
221
62
0.3618
Dikeakos
2014
Greece
PCR-RFLP
163
480
105
45
13
307
149
24
0.2892
Kupcinskas
2014
Europe
Real Time-PCR
362
347
16
94
252
16
108
223
0.5311
Pu
2014
China
PCR-RFLP
197
513
65
96
36
143
274
96
0.0801
datos cuantitativos de síntesis Francia El resumen de este meta-análisis de la asociación entre el miR-146a rs2910164 G polimorfismo C /y la susceptibilidad del cáncer gástrico se muestra en la Tabla 2. En general, no hubo una asociación significativa en la distribución de los genotipos entre el cáncer gástrico y el control mediante la combinación de los nueve estudios. El modelo de efectos aleatorios se utilizó para agrupar estos resultados como se observó heterogeneidad estadísticamente entre los estudios (P
prueba Q < 0,1, que
2 > 50%). El OR agrupado estimaciones de los meta-análisis fueron a menudo mayor que 1,00, lo que indica una posible asociación del polimorfismo rs2910164 y GC aunque este efecto no fue estadísticamente significativa. Para el modelo recesivo, como P
prueba Q < 0,1 por análisis de heterogeneidad, también el modelo de efectos aleatorios se utilizó para el análisis. Como se muestra en la Figura 2, no había estadísticamente mayor riesgo de cáncer gástrico en modelo recesivo Cuando se agruparon los nueve estudios (modelo recesivo, GG vs. CG /CC: OR = 1,076, IC del 95 0,925 a 1,251%, P = 0,342). Tabla 2 El metanálisis de miR-146a polimorfismo rs2910164 con cáncer gástrico por la población población

Comparación
No. de estudio
prueba de asociación
prueba de heterogeneidad
OR (IC del 95%)
P
P
(Q-test)
I página 2
asiática
GG vs. CC página 7
1,016 (0,780, 1,324) 0,906

0.000
75,2%
CG vs CC
0,998 (0,847, 1,176)
0,982 0,014

62,2%
CG /GG vs. CC
1.005 (0.830, 1.216)
0,962 0,001

75,1% vs GG
CG /CC
1.025 (0.861, 1.221)
0,779 0,036

55,6%
G vs. C
1,006 (0,877, 1,153) 0,935

0.000
78,7%
Europea
GG vs. CC
2 1,331 (0,802, 2.210)
0,269 0,512

0,0%
CG vs CC
0,880 (0,619, 1,253)
0,478 0,973

0,0%
CG /GG vs. CC
0,994 (0,716, 1,380)
0,971 0,875

0.0% vs GG
CG /CC
1,326 (0,995, 1,767) 0,054

0.512
0,0%
G vs. C
1.146 (0.937, 1.401)
0,184 0,608

0,0%
general
GG vs. CC página 9
1,056 (0,836, 1,334)
0,649 0,001

68,1%
CG vs CC
0,984 (0,853, 1,136)
0,830 0,037

51.3
% CG /GG vs. CC
1,005 (0,852, 1,184)
0,956 0,002

66,9% vs GG
CG /CC
1.076 (0.925, 1.251)
0,342 0,052

48,0%
G vs. C
1,028 (0,914, 1,155) 0,648

0.000
72,5%
Figura 2 El metanálisis de miR-146a polimorfismo rs2910164 y la susceptibilidad para el cáncer gástrico modelo recesivo (GG vs. CG + CC).
Sin embargo, como se muestra en la Tabla 3 y la Figura 3, cuando se realizó un análisis de subgrupos según la ubicación, el resultado combinado mostró que el miR-146a genotipo GG rs2910164 se asoció con un mayor riesgo de cáncer gástrico en China para el modelo recesivo (GG vs. CG /CC: OR = 1,193, IC 95% 1,057-1,346; p = 0,004). Además, también se llevaron a cabo las interacciones entre el polimorfismo miR-146a y caracteres clinicopathological cuando los datos utilizables obtenidos. No se encontró asociación significativa entre el miR-146a variante genética y el riesgo de cáncer gástrico se encontraron en el análisis estratificado por sexo, el tabaquismo, la ubicación, la metástasis de los ganglios linfáticos y la clasificación de Lauren (Tabla 4) .Tabla 3 Meta-análisis de miR-146a polimorfismo rs2910164 con cáncer gástrico en chino
Comparación
prueba de asociación
prueba de heterogeneidad
OR (IC del 95%) guía empresas
P
P
gratis (prueba Q) guía empresas I
2
GG vs. CC
1,113 (0,773, 1,604) 0,564

0,011
73,1%
CG vs CC
1,045 (0,783, 1,394)
0,766 0,012

72,8%
CG /GG vs. CC
1.065 (0.779 , 1.457)
0,692 0,002

79,4% vs GG
CG /CC
1.193 (1.057, 1.346)
0,004 0,201

35,1%
G vs. C
1.055 (0.868, 1.283)
0,590 0,004

77,8%
Figura 3 Meta-análisis de polimorfismo de miR-146a rs2910164 y la susceptibilidad al cáncer gástrico en china para el modelo recesivo ( GG vs. CG + CC). sobre Table 4 Meta-análisis de polimorfismo rs2910164 con GC por personajes Clinicopathological
Parámetros
Comparación
No. de estudio
prueba de asociación
prueba de heterogeneidad
OR (IC del 95%)
P
P
(Q-test)
I
2
Género
CC vs GG /CG
4 de 0,916 (0,691, 1,215)
0,542 0,201

37,7%
(Hombre vs Mujer)
CC /CG vs GG
4 de 0,939 (0,767, 1,148)
0,538 0,967

0.0%
fumar (n vs Sí)
CC vs. CG /GG
2 0,843 (0,554, 1,282)
0,425 0,315

0,9%
sitio (Cardic contra no Cardic)
CC vs. CG /GG
4 de 0,844 (0,593, 1,201)
0,346 0,382

0,0%
CC /CG vs GG
4 de 0,897 (0,738, 1,090)
0,274 0,549

0,0%
metástasis de los ganglios linfáticos (negativo positivo vs)
CC vs. CG /GG
2 1.211 (0.842, 1.742)
0,302 0,589

0,0%
clasificación de Lauren (intestinal difusa vs)
CC /CG vs GG
4
0,961 (0,807, 1,145)
0,658 0,655

0,0%
el análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
utilizamos el análisis de sensibilidad de una manera de evaluar la estabilidad del resultado en china [33]. En el modelo recesivo, el análisis de sensibilidad de los OR combinado con IC del 95% cambiaron de 1.193 (1.057, 1.346) a 0,995 (0,786, 1,260) cuando se omite un estudio realizado por Zhou F [26] (Figura 4). Los correspondientes en común o no se alteró significativamente en otros modelos genéticos. Figura 4 La influencia de cada estudio por omisión de los estudios individuales en China para el modelo recesivo. gráfico de embudo
de Begg (Figura 5) y la prueba de Egger (Figura 6) indicaron que no hubo sesgo de publicación potencial (P = 1,000
y 0,355, respectivamente). Los gráficos de embudo mostraron cierta asimetría, que es probablemente debido al número limitado de estudios. Figura 5 gráfico en embudo de Begg con seudo límites de confianza del 95%.
Figura 6 parcela sesgo de publicación de Egger.
Discusión
miR-146a se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis y la tumorigénesis [34] - [37]. Estudio de Jazdzewski et al. [38] en 2008 ha sugerido que rs2910164, un polimorfismo común en la secuencia pre-miR-146a, podría alterar la expresión madura miR-146a y jugar un papel en la tumorigénesis. En los últimos tres años, una serie de meta-análisis y revisión agrupó la asociación entre rs2910164 G > C polimorfismo y el riesgo de cáncer incluyendo tumores gastrointestinales en términos generales [15] - [19], [39] - [43]. Nueve de ellos han evaluado la asociación entre el polimorfismo rs2910164 y el riesgo de cáncer gástrico. Con los mismos resultados, todos ellos llegaron a la conclusión ninguna asociación significativa entre el polimorfismo rs2910164 y el cáncer gástrico.
Todavía por qué se realizó este meta-análisis en relación con el polimorfismo de miR-146a en la susceptibilidad al cáncer gástrico? En primer lugar, como se muestra en la Tabla 5, los estudios incluidos fueron limitados en todos estos meta-análisis en relación con el cáncer gástrico. Todos ellos excluidos del estudio por Zhou Y et al. [27] debido a la ausencia de datos en el artículo. Entre ellos, el metanálisis por Xu X et al. [19] incluyeron seis investigaciones [23] - [26], [28], [44] para evaluar la asociación entre el polimorfismo rs2910164 y el riesgo de cáncer gástrico. Sin embargo, uno de los seis artículos incluidos detectó el polimorfismo rs2910164 de gastritis [44], no cáncer gástrico. Entonces, ninguno de los nueve metaanálisis evaluó el rs2910164 miR-146a G > C polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer gástrico en detalles. Por otra parte, es en general que el cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de cuello de útero y otros tumores malignos tienen mecanismos moleculares muy distintas y lógicamente no parecen albergar un polimorfismo común como factor de riesgo. Del mismo modo, el cáncer de esófago, cáncer gástrico y el cáncer colorrectal no siempre son compatibles entre sí en este término. Por último, pero no menos importante, es necesaria una actualización para evaluar la asociación entre rs2910164 G > C polimorfismo y el riesgo de cáncer gástrico. Por lo tanto, tratamos de adquirir una evaluación más precisa de la asociación entre el polimorfismo rs2910164 y risk.Table gástrica 5 Meta-análisis de polimorfismo rs2910164 y el riesgo de cáncer (información sobre GC)
Primer autor
Año

incluido estudio sobre el cáncer gástrico
[[24]]
[[25]]
[[26]]

[[28]]
[[23]]
[[44]]
Srivastava [15]
2012
√
√
√ √

Wang J [16]
2012
√ √

√
Wang F [17]
2012
√ √

√
Wu [18]
2013
√ √

√
Xu X [19]
2014
√
√ √

√
√ √

Qiu [40]
2011
√
√ √

Él [41]
2012
√ √

√ √

Xu Y [42]
2013
√ √

√ √

Yin [43]
2013
√ √

√ √

SNP rs2910164 Centrado en y cáncer gástrico, la presente meta-análisis mostró que el genotipo miR-146a GG se asoció con aumento del riesgo de cáncer gástrico en china subgrupo en el modelo recesivo (OR agrupado = 1,193). No hubo diferencias significativas en cuanto al sexo, el tabaquismo, la ubicación, la metástasis de los ganglios linfáticos y la clasificación de Lauren través de genotipos.
De los nueve estudios incluidos, los estudios de Zeng et al. [24] y Zhou F et al. [26] describen la distribución de genotipo en el cáncer gástrico por la edad. El ex demostrado que rs2910164 genotipo GC /GG tenían un mayor riesgo de cáncer gástrico, especialmente en individuos más jóvenes de edad (≤58 años), la tarde mostraron que el genotipo GG aumentó el riesgo de cáncer gástrico fue más evidente en sujetos más jóvenes (≤ 65 años). Zhou Y et al. [27] No se encontró ninguna distribución differennt en el cáncer gástrico entre diferentes tamaño del tumor (< 5 cm vs ≥5 cm). Además, Zeng et al. [24] informó de ninguna asociación estadísticamente significativa en los genotipos variantes con la diferenciación del tumor. Casi todos los estudios incluidos se realizaron en Asia, excepto dos estudios fueron en Europa. El estudio realizado por Kupcinskas et al. en Europa [30] analizaron los polimorfismos génicos de miR-146a en 995 sujetos entre ellos Alemania, Letonia y Lituania. análisis de los datos mostró que los polimorfismos génicos de miR-146a no están asociados con el riesgo de GC en Europa. Además, no se encontraron diferencias entre los grupos difusos y cáncer gástrico de tipo intestinal.
Los resultados deben ser interpretados con cautela debido a varias limitaciones. En primer lugar, el número limitado de pacientes pueden tener influencia los resultados. A pesar de que se realizó la investigación exhaustiva de la literatura a partir de múltiples bases de datos sin ninguna restricción en los idiomas de publicación, fechas, grupos étnicos y otros factores, sólo había un total de nueve estudios que incluyeron 3.885 casos de cáncer gástrico y 5.396 controles para el presente meta-análisis. El OR general indicaron una posible asociación entre el polimorfismo rs2910164 y GC, pero el efecto no fue estadísticamente significativa. Todavía es difícil hacer una conclusión firme sobre la exactitud de asociación entre miR-146a rs2910164 G > C polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer gástrico. En segundo lugar, utilizamos el análisis de sensibilidad de una manera de evaluar la estabilidad de los meta-análisis y el resultado alterado cuando se omite el estudio de las muestras más grandes. En tercer lugar, sólo unos pocos incluyen investigaciones informaron los datos de las interacciones entre el polimorfismo miR-146a y caracteres clinicopatológicas en el cáncer gástrico, y todo el análisis conjunto de interacciones estaba limitado por el tamaño pequeño de la muestra y el déficit de datos.
Conclusión En
conclusión, el presente metanálisis sugiere un aumento del riesgo entre el genotipo de miR-146a rs2910164 GG y la susceptibilidad al cáncer gástrico en chino basado en las literaturas publicadas. Pueden ser necesarios más estudios a gran escala para confirmar la susceptibilidad genética rs2910164 de miR-146a en el cáncer gástrico.
Declaraciones
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por los Fondos de Guizhou Provincial del Departamento de Ciencia y Tecnología, No.qiankehe-J-2012-2240.
gracias maestro Yuan Zhou para facilitar los datos originales relacionados. 'presentaron archivos de imágenes
a continuación se presentan los enlaces a los autores originales presentados archivos originales a la Venta Autores imágenes. 'archivo original para la figura 1 12881_2014_117_MOESM2_ESM.gif autores 12881_2014_117_MOESM1_ESM.gif Autores archivo original de' archivo original de la figura 3 12881_2014_117_MOESM4_ESM.gif autores figura 2 12881_2014_117_MOESM3_ESM.gif Autores archivo original de la figura 4 12881_2014_117_MOESM5_ESM.gif archivo original de los autores de la figura 5 12881_2014_117_MOESM6_ESM.gif archivo original de los autores para la figura 6 Conflicto de intereses México La autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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• La relación de crecimiento endotelial vascular polimorfismos del gen del factor y el resultado clínico en pacientes con cáncer gástrico avanzado tratados con FOLFOX: polimorfismo VEGF en el cánce…