Tillämpning av Weibull modell för överlevnad av patienter med magsäckscancer

Tillämpning av Weibull modell för överlevnad av patienter med magsäckscancer Bild Sammanfattning
Bakgrund
Forskare inom de medicinska vetenskaperna föredrar att använda Cox modell för överlevnadsanalys. I vissa fall kan emellertid parametriska metoder ger mer exakta uppskattningar. I denna studie använde vi Weibull modell för att analysera prognostiska faktorer hos patienter med magsäckscancer och jämförs med Cox.
Metoder
Vi studerade i efterhand 1715 patienter med magcancer. Ålder vid diagnos, kön, familjehistoria, tidigare sjukdomshistoria, tumörplacering, tumörstorlek, eradicative grad av kirurgi, djup av tumörinvasion, kombinerat urtagning, patologiskt stadium, histologisk grad och lymfkörtel status valdes som potentiella prognostiska faktorer. Weibull och Cox modell utfördes med risknivå och Akaike Information Criterion (AIC) för att jämföra effektiviteten av modeller.
Resultat
Resultaten från både Weibull och Cox angav att patienter med tidigare historia av att ha magcancer hade risk för dödsfall ökade markant följt av dåligt differentierade eller måttligt differentierade i histologisk grad. Eradicative grad av kirurgi, patologiskt stadium, djup av tumörinvasion och tumörlokalisation identifierades också som självständiga prognostiska faktorer funnit betydande. Ålder var signifikant endast i Weibull modell.
Slutsats
resultatet av multivariat analys, data starkt Weibull kan framkalla mer exakta resultat som ett alternativ till Cox baserad på AIC.
Bakgrund
Gastric carcinoma (GC) är en av de främsta orsakerna till cancerrelaterad död i världen [1-3], och det är den vanligaste elakartade tumörer i Asien, Östeuropa och Sydamerika [4, 5]. I Japan, rankas magcancer första hand hos kvinnor och den andra platsen hos män med avseende på dödsorsaken från malign tumör [6, 7]. Även åldersstandardiserade dödligheten GC har minskat i Kina nu, är det fortfarande den tredje vanligaste dödsorsakerna bland män efter lung- och levercancer, och den femte i kvinnor. För lokalt avancerad sjukdom magcancer, är 5-års överlevnad under 20% och det är cirka 30% för dem som genomgår kirurgisk behandling. Även efter att ha tagit botande resektioner, kan endast 30-50% av patienterna överlever efter 5 år [8, 9]. När det gäller behandling av magsäckscancer är operation anses vara det bästa sättet för att uppnå goda resultat [10]. Men det finns fortfarande många utmaningar för gastrointestinala läkare att erövra. Det uppskattas att åtminstone 80% av patienterna återkommer sjukdomen även efter att de tog botande gastric fria stationer. Tidigare studier har försökt ta reda på klinik patologiska faktorer och sociodemografiska egenskaper som förknippas med hög återfallsfrekvensen. Dessa studier hade dragit motstridiga resultat med avseende på oberoende prognostiska faktorer som påverkar överlevnaden hos patienter med GC [1].
Parametriska metoder som inkluderar den exponentiella, Weibull, lognormala, gamma och extremvärdesfördelningar har använts i stor utsträckning i monterings överlevnadsdata [ ,,,0],11]. Cox halvparametrisk metod [12] har också i stor utsträckning använts för modellering av sådana uppgifter. Dessa metoder presenteras för att redogöra för sambandet mellan överlevnad och vissa åtföljande variabler såsom ålder, kön, familjehistoria av magcancer, eller diagnostiska egenskaper. Faktiskt, i de medicinska vetenskaperna, forskare lutar att använda Cox halvparametrisk metod i stället för parametriska metoder för att analysera överlevnadsdata. Till exempel fanns det studier som har gjorts för att bedöma effekten av klinik patologiska och demografiska faktorer på överlevnaden av patienter med magcancer använder Cox modell för att hitta relevant förhållande mellan överlevnadstiden och variablerna [13-15]. Den främsta anledningen är att det verkar finnas färre antaganden i användningen av Cox halvparametrisk metod. Under vissa omständigheter kan emellertid parametriska metoder ger mer exakta uppskattningar [16, 17]. Många av de parametriska modeller som Weibull accelereras fel modeller. Weibull ger mer flexibilitet än Cox halvparametrisk modellen eftersom den tillhörande risknivå är inte konstant med avseende på tiden. Dessutom använder vi maximal sannolikhet process att uppskatta okända parametrar och dess tolkning och teknik är bekanta för forskare.
I denna studie, som syftar vi att utvärdera potentiella prognostiska faktorer som kan påverka överlevnaden hos patienter med magcancer utnyttjar Weibull modell och att jämföra analytiska resultat med Cox proportionella riskmodell.
metoder
Datakällor
Vi granskade sjukhus databas av 1,814 patienter med magcancer som genomgick kirurgisk behandling i Tongji sjukhus i Wuhan, Kina, under åren 1995 till 2006. Vi ses i efterhand sina journaler och uteslöt 99 patienter för ofullständig medicinsk dokument. Slutligen, var 1,715 patienter inskrivna i vår studie. Därefter tillsattes alla patienter observeras genom en programmerad följas upp schema. Survival information samlades in genom telefonintervjuer med patienter och /eller deras anhöriga som var hemma vid tidpunkten för intervjun. Studien godkändes av den etiska kommittén i Huazhong University of Science & Teknik.
Magcancer stadium utvärderades enligt den internationella unionen mot cancer (UICC) TNM klassificering av maligna tumörer [18]. Överlevnadsanalys baserades på kliniska och patologiska variabler, som var under lager i familjehistoria av GC, histologisk grad (väl, måttligt och dåligt differentiering), tumörplacering (övre, mellersta och nedre) i magen, i vilket skede av cancer (i, II, III, IV), djup av tumörpenetration (T1, T2, T3 och T4) enligt definitionen i den amerikanska kommittén för cancer (AJCC), N kategorier på grundval av antalet metastatiska lymfkörtlar (PN0: 0, PN1: 1-6, pN2: 7-15, PN3: > 15) som definieras av den internationella unionen mot cancer (UICC) och den amerikanska kommittén för cancer (AJCC) i den 5: e upplagan av TNM systemet 1997 [19].
Statistisk analys
statistiska beräkningar utfördes med hjälp av statistisk programvara SAS, version 9.1. Kvantitativt resultat uttrycktes som medelvärde ± standardavvikelse (SD). Univariat analys gjordes med Kruskal-Wallis och t
test. Skillnader på P Hotel < 0,05 ansågs signifikant. Kovariater som identifierades som viktiga faktorer i hela univariata analysen valdes för multivariat analys, som genomfördes med användning av Weibull och Cox proportionella riskmodell för att bygga prognostiska indikatorer för överlevnad hos patienter med magcancer. Ett diagram över logaritmen av den negativa logaritmen av den uppskattade överlevande funktionen mot log tiden (genom att specificera LLS) drogs. LLS tomt kan ge en visuell kontroll av lämpligheten av Weibull modell för överlevnadsdata [20]. HR (risknivå) och AIC (Akaike Information Criterion) användes för att jämföra effektiviteten av modeller mellan Weibull och Cox modell. AIC är ett mått på godhet passning av modellen uppskattas att föreslås av Akaike 1974 [21] och är ett praktiskt sätt att handel utanför komplexiteten av en uppskattad modell mot hur väl modellen passar data. Lägre AIC indikerar bättre sannolikhet.
Resultat
Kliniska och patologiska funktioner
patientkarakteristika var beskrivs i Tabell 1. Totalt antal 1715 patienter med magcancer angett att denna studie var 465 (27,1%) kvinnor och 1250 (72,9%) man. Medelåldern vid diagnos var 57,5 ​​± 10,9 år (intervall = 21 ~ 90 år). Bevis på familjehistoria och tidigare historia av GC sågs hos 284 patienter (16,6%) och 457 patienter (26,6%) respektive. Av det totala antalet patienter, 1315 patienter (78,8%) hade tumörstorlek ≥40 mm, 492 patienter (28,7%) diagnostiserades med stadium IV magcancer. Tumörer belägna i den nedre tredje magen i 1086 patienter (63,3%), i den mellersta tredje i magen i 281 patienter (16,4%), i den övre tredjedelen magen i 193 patienter (11,3%), och hela magen 155 patienter ( 9,0%). Bland alla patienter fick 809 (47,8%) patienter helt eradicative grad av kirurgi. Tumörer klassificerades som väl differentierade i 521 patienter (30,3%), måttligt differentierade i 253 patienter (14,8%), och dåligt differentierade i 941 patienter (54,9%). Lymfknutor definieras av AJCC klassificeringar ingår 629 patienter med N0 kategori, 717 patienter med kategori N1, 272 patienter med N2 kategori, och 97 patienter med N3 kategori. AJCC T1 om djupet av invasionen identifierades i 145 patienter (8,5%), AJCC T2 i 879 patienter (51,3%), AJCC T3 i 549 patienter (32,0%), och AJCC T4 i 142 patienter (8,3%) Tabell 1 Clinic. -pathological egenskaper hos patienter med magcancer
Faktorer
kategorier
Nej av patienterna (%)
P
värde
Kön
Kvinna
465 (27,1) katalog 0,301
Man
1250 (72,9)
ålder
57,5 ​​± 10,9 Hotel < 0,001
tidigare sjukdomshistoria
Ingen
1258 (73,4) Review 0,022
Ja
457 (26,6) Review familje~~POS=TRUNC historia~~POS=HEADCOMP av magcancer
Ingen
1431 (83,4) Review 0,431
Ja
284 (16,6) Review placering av tumör
Lägre tredje
1086 (63,3)
< 0,001
USA tredje
281 (16,4) Review Övre tredje
193 (11,3) Review Hela magen
155 (9,03) Review Eradicative grad av kirurgi
Helt
809 (47,8) Hotel < 0,001
Relativt
473 (27,6) katalog Palliativ
433 (25,2) Review Tumörstorlek storlek~~POS=HEADCOMP (mm) Hotel < 40
364 (21,2) Hotel < 0,001
≥40
1315 (78,8) Review Steg
jag
301 (17,5) Hotel < 0,001
II
425 (24,8) Review III
497 (29,0) Review IV
492 (28,7) katalog Kombinerad urtagning
Ingen
1323 (77,1) Hotel <0,001
Ja
392 (22,9) Review Histologisk betygs
Väl differentierade
521 (30,3) Hotel < 0,001
Måttligt differentierade
253 (14,8)
Dåligt differentierade
941 (54,9) Review djup invasion
T1
145 (8,5) Hotel < 0,001
T2
879 (51,3) Review T3
549 (32,0) Review T4
142 (8,3) Review Körtelcelscancern status
N0
629 (36,7) Hotel < 0,001
N1
717 (41,8)
N2
272 (15,9) Review N3
97 (5,7) Review T1, tumör- invaderar lamina propria eller submucosa,
T2, tumör- invaderar muscularis propria eller subserosa;
T3 : tumör~~POS=TRUNC penetrera slemhinnorna utan invasion av intilliggande strukturer,
T4: Tomour invaderar närliggande strukturer,
N0, metastas i 0 regionala lymfkörtlar,
N1, metastas i ett till sex regionala lymfkörtlar,
N2 , metastas i 7 till 15 regionala lymfkörtlar,.
N3, metastas i mer än 15 regionala lymfkörtlar
Fördelning av överlevnadstiden
Vanligtvis är ett första steg i analysen av överlevnadsdata uppskattningen av fördelningen av överlevnadstiden. Figur 1 visar grafen av log (-log (beräknad överlevnadsfunktion)) mot log (fel tid), det vill säga LLS tomt. Om Weibull-modellen är lämpligt bör LLS kurvan vara en rak linje som inte nödvändigtvis går genom origo. Detta beror på att S (t) = exp (- (la t) ^ alfa) gäller om -log S (t) = (la t) ^ alfa, eller om log (-log S (t)) = alfa log (la ) + alfa log t. Lutningen på linjen i LLS tomten är Weibull formparametern alfa- och skärningspunkten är alfa log (la). I denna studie, ser LLS tomt ungefär linjär vilket tyder grafiskt att överlevnaden-tidsfördelningen beaktas är Weibull. Vidare, värdet av intercept och skala var -3,324 och 1,362, respektive, och alfa-värdet 0,734 ges från SAS resultat. . Figur 1 Logga negativ Log överlevande funktions uppskattningar
multivariat Weibull och Cox analys av prognostiska faktorer
I univariat analys, ålder (P Hotel < 0,001), tidigare sjukdomshistoria (P
= 0,022) , tumörstorlek (P Hotel < 0,001), histologisk grad (P Hotel < 0,001), tumörplacering (P Hotel < 0,001), eradicative grad av kirurgi (P Hotel < 0,001) , tumörstadium (P
< 0,001), kombinerat urtagning (P
< 0,001), djup av invasion (P
< 0,001) och lymfkörtel status (P
< 0,001 ) konstaterades betydande faktorer som påverkar överlevnad i alla magcancer patienter som genomgick kirurgisk behandling (tabell 1). Variabler visat sig vara av statistisk signifikans i univariata överlevnadsanalys var utvärderas ytterligare av Weibull och Cox multivariat analys. Enligt resultaten från både Cox och Weibull modell patienter med tidigare historia av att ha magcancer hade risken för död ökat markant i termer av hazard ratio i Cox regression och Weibull modell följt av dåligt differentierade och måttligt differentierad i histologisk grad (P
< 0,05). Eradicative grad av kirurgi, patologiskt stadium, djup av tumörinvasion och lokalisering av tumör identifierades också som självständiga prognostiska faktorer funnit betydande. Ålder är betydande i Weibull modell men obetydlig i Cox modell för multivariat analys (tabell 2, 3). Varken Cox eller Weibull modell i både univariata och multivariat analys visar några bevis om signifikanta skillnader i kön och familjehistoria av cancer. I multivariata modeller, hade den Weibull-modellen den som passar bäst med avseende att sänka AIC (tabell 3) .table 2 multivariat analys av Weibull parametrisk modell med prognostiska faktorer
Egenskaper

β
χ 2
värde


P
value

Intercept
0.76
0.53
0.467
Age
-0.03
6.27
0.012
Past sjukdomshistoria
-0,11
7,13
0,008
Placering av tumör -
25,40 Hotel < 0,001
Lägre tredje
0,40
8,83
0,003
USA tredje
0,41
7,34
0,007
Övre tredje
-0,17
1,08
0,299
Hela magen *
0
- -
eradicative grad av kirurgi -
20,62 Hotel < 0,001
Fullständigt
1,00
83,46 Hotel < 0,001
Relativt
0,91
42,27 Hotel < 0,001
palliativ *
0 -
-
Histologisk klass -
12,51
0,002
Well differentierade
-0,08
0.80 Hotel < 0,001
Måttligt differentierade
0,34
9,30
0,082
Dåligt differentierade *
0 -
-
djup invasion -
49,11 Hotel < 0,001
T1
0,77
10,55
0,001
T2
0,22
2,48
0,115
T3
0,21
2,29
0,130
T4 *
0 -
-
Stage -
22,41
< 0,001
jag
0,62
8,27
0,004
II
0,76
21,22 Hotel < 0,001
III
0,27
6,23
0,013
IV *
0
- -
* står för en kontrollgrupp, och resten jämför med kontroll
Tabell 3 multivariat analys av Cox och Weibull-modellen med prognostiska faktorer
Egenskaper
Cox (AIC = 4534,21)
Weilbull (AIC = 1693,28)
vid HR (CI: 95%)
HR (CI: 95%)
Age
1,01 (0,98-1,03) Review 1,03 * (1,01-1,06 ) Review tidigare sjukdomshistoria
Ingen
en 1
Ja
1,17 * (1,03-1,33) Review 1,22 * (1,05-1,40) Review placering av tumör
Lägre tredje
en 1
USA tredje
0,93 (0,74-1,18) Review 0,99 (0,86-1,25) Review Övre tredje
1,47 * (1,12-1,93)
1,35 * (1,19 till 1,53)
Sammanlagt magen
1,45 * (1,08 till 1,93)
1,47 * (1,21 till 1,75) Review eradicative grad av kirurgi
Utterly
1 1
Relativt
1,03 (0,77-1,39) Review 1,79 * (1,64-1,92) Review palliativ
2,16 * (1,71-2,73) Review 4,07 * (3,85-4,34 ) Review Histologisk betygs
Väl differentierad
en 1
Måttligt differentierade
1,12 * (1,05-1,19) Review 1,14 * (1,08-1,24) Review Dåligt differentierade
1,25 * (1,18-1,33) Review 1,34 * (1,17-1,55) Review djup invasion
T1
en 1
T2
1,97 * (1,53-2,54 ) Review 2,40 * (2,10-2,53) Review T3
2,19 * (1,68-2,86) Review 2,77 * (2,53-2,96) Review T4
2,50 * (1,82-3,44)
3,15 * (3,20-3,99) Review Steg
jag
en 1
II
0,97 (0,57-1,63) Review 1,15 (0,91-1,42) Review III
1,57 (0,97-2,56) Review 1,93 * (1,66-2,25) Review IV
2,06 * (1,21-3,51) Review 3,03 * (2,76-3,80) Review * signifikant vid nivån
HR 5%, hazard ratio; CI, konfidensintervall
AIC, Akaikes informationskriterium
Diskussion
Inom medicinsk vetenskap, forskare är intresserade av att uppskatta överlevnad modell med vektorn av förklarande variabler med hjälp av Cox proportionella hazardmodell mer än parametriska modeller. När de utför överlevnadsanalys som använder Cox modell, är det nödvändigt att kontrollera de underliggande antagandena. Cox-modellen förutsätter att förändringar i nivåer av de oberoende variablerna ger proportionella förändringar i riskfunktionen, oberoende av tid. Också, antar den en log-linjärt förhållande mellan hasardfunktionen och tiden och valfritt antal metriska och /eller ickemetriska variabler. I själva verket är dock antaganden som Cox proportional hazards modellering som krävs kan inte vara rimligt i många situationer [22], särskilt i biomedicinska området. Om dessa antaganden inte håller, kommer Cox modell leda till otillförlitliga slutsatser. Tyvärr, enligt Altman översyn av överlevnadsanalyser i cancer tidskrifter, bara fem procent av alla studier med Cox-modellen kontrollera de underliggande antagandena [23]. Under tiden hade olika parametriska modeller som Weibull och Lognormal utvecklats för att analysera överlevnadsdata. Dessa modeller kan ge tolkningen utifrån specifika fördelningar för överlevnadstiden utan behöver proportionella riskantaganden. Om överlevnadstider är Weibull eller exponentiellt fördelade, är analysen med hjälp av parametriska metoder mer kraftfull [16]. Detta innebär under vissa omständigheter, kan parametriska modeller som Weibull, Exponential och Lognormal framkalla mer exakta resultat än Cox modell. Eftersom befolkningen överlevnadstider är vanligtvis exponentiellt eller Weibull distribueras i det medicinska området, därför kommer en parametrisk modell bli effektivare och lättare att ange än motsvarande semiparametrisk eller nonparametric en och är mer flexibla eftersom det tillåter enkel inkorporering av variablerna. Flera studier som gäller parametriska modeller för att utvärdera prognostiska faktorer som påverkar överlevnadstiden för patienter med cancer bevisa att parametriska modeller erbjuder fördelar jämfört med Cox modell [16, 24].
Syftet med denna studie var att undersöka jämförande prestanda Weibull modell och Cox modell i en överlevnadsanalys av patienter med magcancer. Vi använde Akaike Information Criterion (AIC) för att utvärdera de två modellerna. I en nyligen genomförd granskning av överlevnadsanalyser, konstaterades det att många studier har visat kliniska och patologiska egenskaperna hos patienter som förklaringsvariabler när det gäller överlevnad [25-27]. I denna studie undersöker vi effekterna av ålder vid diagnos, kön, familjehistoria av cancer, tidigare sjukdomshistoria, lokalisering av tumör, tumörstorlek, eradicative grad av kirurgi, djup av tumörinvasion, patologiskt stadium, histologisk grad och lymfkörtelstatus på överlevnadstiden. Både Weibull och Cox multivariat analys visade att den tidigare historia av att ha magcancer, hade patienterna signifikant ökad risk för dödsfall, följt av dåligt differentierade och måttligt differentierad i histologisk grad. Dessutom gjordes eradicative grad av kirurgi, patologiskt stadium, djup av tumörinvasion och lokalisering av tumören identifieras som oberoende prognostiska faktorer av patienter med GC samt. I våra resultat, kön visade ingen effekt på överlevnaden. Men vissa studier funnit att bättre överlevnad för kvinnor [28], en annan rapporterade att genomgående lägre överlevnad för magsäckscancer hos kvinnor [6].
Ålder vid diagnos var en stark och oberoende kovariat för överlevnad av patienter med GC, och unga patienter hade bättre överlevnad som indikeras av tidigare rapport [29]. Tumörstorleken är en viktig faktor som hade inverkan på överlevnaden sannolikheten för patienter i univariat analys, som liknar vissa andra studier [30, 31]. Djup invasion var en annan framstående prognostisk indikator på både endimensionella och multivariat analys. Vår slutsats är i överensstämmelse med tidigare rapporter visade att djupet av invasionen har en påverkan på patientens överlevnad [32, 33]. Skede diagnos var starkt förknippad med prognosen i vår studie, som är ett konstaterande upprepas i flera andra studier [34-36]. Tidigare rapporter har visat att antalet metastatiska lymfkörtlar var en kraftfull prediktor för överlevnad. Patienter med metastaser till 7 eller fler lymfkörtlar (N2, N3) hade en särskilt sämre utfall i motsats till patienter utan lymfkörtelmetastaser eller metastaser i en till sex noder [1, 2, 37]. Men är våra resultat inte överensstämmer med dem som tidigare rapporterats visade av multivariat analys. Dessutom föreslog vår studie resultat som histologiska klassificering var en oberoende prediktor för överlevnad.
I vår studie är ålder betydande i Weibull modell, men det är obetydlig i Cox regression för multivariat analys. Cox modell kommer endast att användas när faran hastigheten är konstant med avseende på tid, men från figur 1 i vår studie kan vi se att överlevnadstidsfördelningen var Weibull distributionen, så det är mer korrekt att använda Weibull modell. Bedömningskriterierna anges också Weibull modell att bli mer effektiva i jämförelse med Cox i multivariat analys. Resultaten visade starkt Weibull var den perfekta modellen och kan leda till mer exakta resultat.
Slutsatser
Vår studie visade att ålder vid diagnos, tidigare sjukdomshistoria, scen, eradicative grad av kirurgi, histologiska grad, djup av tumörinvasion och lokalisering av tumören var prognostiska faktorer för överlevnad hos patienter med GC. Man kan dra slutsatsen att tidig upptäckt av patienter vid yngre ålder och i primära lägen och histologisk grad kan ha positiv effekt på patienter med magcancer och vara viktigt att minska överlevnadstiden. Även från resultaten av multivariat analys, data starkt Weibull-modellen kan framkalla mer exakta resultat som ett alternativ till Cox.
Förklaringar
Tack
Författarna vill tacka Si-Zhe Wang och Yan Guo för manuskript översyn. Vi tackar också institutionen för datahantering av Tongji sjukhus för deras hjälp av datainsamling och expertpanelen för gastroenterologi cancerkirurgi för deras bidrag till tekniskt stöd.
Författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12876_2010_536_MOESM1_ESM.bmp Författaroriginalfilen för figur 1 konkurrerande intressen
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

• Gastric utlopp obstruktion på grund av adenocarcinom i en patient med Ataxia-Telangiectasia syndrom: en fallrapport och översyn av literature
• Selenoprotein S (SEPS1) genen -105G > En promotor polymorfism påverkar känsligheten för magsäckscancer i den japanska population