Application du modèle de Weibull pour la survie des patients atteints d'un cancer gastrique

Application du modèle de Weibull pour la survie des patients atteints de cancer gastrique
Chercheurs Résumé de l'arrière-plan dans les sciences médicales préfèrent employer le modèle de Cox pour l'analyse de survie. Dans certains cas, cependant, les méthodes paramétriques peuvent fournir des estimations plus précises. Dans cette étude, nous avons utilisé le modèle Weibull pour analyser les facteurs pronostiques chez les patients atteints de cancer gastrique et comparé avec Cox.
Méthodes
Nous avons étudié rétrospectivement 1715 patients atteints de cancer gastrique. L'âge au moment du diagnostic, le sexe, les antécédents familiaux, les antécédents médicaux, l'emplacement de la tumeur, la taille de la tumeur, le degré éradiquant de la chirurgie, la profondeur de l'invasion tumorale, l'éviscération combinée, stade pathologique, le grade histologique et le statut des ganglions lymphatiques ont été choisis comme facteurs pronostiques potentiels. Résultats de Weibull et modèle de Cox ont été effectuées avec un taux de risque et de l'information Akaike Critère (AIC) pour comparer l'efficacité des modèles.
Les résultats des deux Weibull et Cox indique que les patients avec l'histoire passée d'avoir un cancer gastrique ont eu la risque de décès a augmenté de manière significative suivie peu différencié ou modérément différencié dans le grade histologique. degré éradiquant de la chirurgie, le stade pathologique, la profondeur de l'invasion tumorale et la localisation de la tumeur ont également été identifiés comme des facteurs pronostiques indépendants ont trouvé significatif. L'âge est significatif que dans le modèle Weibull.
Conclusion
D'après les résultats de l'analyse multivariée, les données fortement soutenu l'Weibull peut obtenir des résultats plus précis comme une alternative à Cox basée sur AIC.
Contexte
gastrique carcinome (GC) est l'une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde [1-3], et il est la tumeur maligne la plus fréquente en Asie, Europe de l'est, et en Amérique du Sud [4, 5]. Au Japon, le cancer de l'estomac se classe la première place chez les femmes et la deuxième place chez les hommes par rapport à la cause de décès par tumeur maligne [6, 7]. Bien que le taux de mortalité normalisé selon l'âge de la GC a diminué en Chine maintenant, il est encore le troisième causes les plus fréquentes de décès chez les hommes après le cancer du poumon et du foie, et le cinquième chez les femmes. Pour les patients atteints d'un cancer de l'estomac localement avancé, le taux de survie à 5 ans est inférieure à 20% et il est d'environ 30% pour les personnes subissant un traitement chirurgical. Même après avoir pris résections curatives, seulement 30-50% des patients peuvent survivre après 5 ans [8, 9]. En termes de traitement pour le cancer gastrique, la chirurgie est considérée comme le meilleur moyen pour obtenir de bons résultats [10]. Cependant, il y a encore beaucoup de défis pour les médecins gastro-intestinaux à conquérir. On estime qu'au moins 80% des patients se reproduise maladie, même après avoir pris des résections gastriques curatives. Des études antérieures ont essayé de trouver les facteurs cliniques-pathologiques et les caractéristiques socio-démographiques associées à taux élevé de récidive. Ces études ont établi des résultats contradictoires en ce qui concerne les facteurs pronostiques indépendants affectant la survie des patients atteints de GC [1].
Méthodes paramétriques qui comprennent l'exponentielle, Weibull, distributions lognormales, gamma et valeurs extrêmes ont été largement utilisés dans les données de survie de montage [ ,,,0],11]. Cox méthode semi-paramétrique [12] a également été largement utilisé pour la modélisation de ces données. Ces méthodes sont présentées pour tenir compte de la relation entre la survie et certaines variables concomitantes telles que l'âge, le sexe, les antécédents familiaux de cancer de l'estomac, ou les caractéristiques de diagnostic. En fait, dans les sciences médicales, les chercheurs se penchent à utiliser Cox méthode semi-paramétrique à la place des méthodes paramétriques pour analyser les données de survie. Par exemple, il y avait des études qui ont été faites pour évaluer l'effet des facteurs cliniques pathologiques et démographiques sur la survie des patients atteints de cancer de l'estomac en utilisant le modèle de Cox pour trouver la relation pertinente entre le temps de survie et les variables [13-15]. La principale raison est que il semble y avoir moins d'hypothèses dans l'utilisation de Cox méthode semi-paramétrique. Dans certains cas, cependant, les méthodes paramétriques peuvent fournir des estimations plus précises [16, 17]. La plupart des modèles paramétriques tels que Weibull sont accélérés modèles de temps de panne. Weibull permet une plus grande flexibilité que le modèle semi-paramétrique de Cox parce que le taux de risque associé ne sont pas constantes dans le temps. De plus, nous utilisons processus du maximum de vraisemblance pour estimer les paramètres inconnus et son interprétation et la technique sont familiers pour les chercheurs.
Dans cette étude, nous avons cherché à évaluer les facteurs pronostiques potentiels qui pourraient avoir une incidence sur la survie des patients atteints de cancer gastrique employant le modèle Weibull et de comparer les résultats d'analyse avec le modèle des risques proportionnels de Cox.
Méthodes
sources de données
Nous avons examiné la base de données de 1.814 patients atteints de cancer gastrique qui ont subi un traitement chirurgical à l'hôpital Tongji à Wuhan, en Chine, au cours des années 1995 l'hôpital à 2006. Nous avons revu rétrospectivement les dossiers médicaux et exclu 99 patients pour document médical incomplet. Enfin, 1715 patients ont été inclus dans notre étude. Par la suite, tous les patients ont été observés à travers un programme d'un suivi programmé. informations de survie ont été recueillies au moyen d'entrevues téléphoniques avec les patients et /ou leurs parents qui étaient à la maison au moment de l'entrevue. Cette étude a été approuvée par le Comité d'éthique de l'Université Huazhong des Sciences & Technologie.
Stade du cancer gastrique a été évaluée selon l'Union Internationale Contre le Cancer (UICC) classification TNM des tumeurs malignes [18]. L'analyse de survie a été basée sur les variables cliniques et pathologiques, qui étaient sous-couches dans l'histoire de la famille de GC, le grade histologique (bien, modérément et mal différenciation), l'emplacement de la tumeur (supérieure, moyenne et inférieure) dans l'estomac, le stade de la carcinome (I, II, III, IV), la profondeur de pénétration de la tumeur (T1, T2, T3 et T4) tel que défini par le American Joint Committee on Cancer (AJCC), N catégories sur la base du nombre de ganglions métastatiques (pN0: 0, pN1: 1-6, pN2: 7-15, pN3: > 15) définie par l'international Cancer Union Against (UICC) et le American Joint Committee on Cancer (AJCC) dans la 5e édition du TNM système en 1997 [19] Analyse statistique de.
calculs statistique ont été effectuées à l'aide du logiciel statistique SAS, la version 9.1. résultat quantitatif a été exprimé en tant que moyenne ± écart-type (SD). L'analyse univariée a été réalisée en utilisant le Kruskal-wallis et t
test. Différences à P <
0,05 ont été considérées comme significatives. Covariables qui ont été identifiés comme des facteurs importants tout au long de l'analyse univariée ont été choisis pour l'analyse multivariée, qui a été réalisée en utilisant Weibull et Cox modèle de risque proportionnel pour construire les indicateurs pronostiques de survie chez les patients atteints de cancer gastrique. Une parcelle du journal du journal négatif de la fonction de survie estimée contre le temps de journal (en spécifiant LLS) a été établi. parcelle LLS peut fournir un contrôle visuel de la pertinence du modèle Weibull pour les données de survie [20]. HR (taux de risque) et l'AIC (Akaike Information Criterion) ont été utilisés pour comparer l'efficacité des modèles entre Weibull et modèle de Cox. L'AIC est une mesure de la qualité de l'ajustement du modèle estimé que proposé par Akaike en 1974 [21] et est un moyen pratique de négociation hors la complexité d'un modèle estimé contre la façon dont le modèle correspond aux données. Résultats de la Basse AIC indique une meilleure probabilité.
caractéristiques cliniques et pathologiques
Les caractéristiques des patients ont été détaillées dans le tableau 1. Un nombre total de 1715 patients atteints de cancer gastrique inscrits à cette étude, 465 (27,1%) étaient des femmes et 1250 (72,9%) l'homme. L'âge moyen au moment du diagnostic était de 57,5 ​​± 10,9 années (intervalle = 21 ~ 90 ans). Preuve de l'histoire de la famille et de l'histoire passée du GC ont été observés chez 284 patients (16,6%) et 457 patients (26,6%), respectivement. Parmi les patients au total, 1315 patients (78,8%) avaient la taille de la tumeur ≥40 mm, 492 patients (28,7%) un diagnostic de stade IV du cancer gastrique. Les tumeurs ont été situés dans le troisième bas-ventre en 1086 patients (63,3%), dans le troisième milieu de l'estomac chez 281 patients (16,4%), dans le troisième estomac supérieur à 193 patients (11,3%), et de l'estomac entier 155 patients ( 9,0%). Parmi tous les patients, 809 (47,8%) patients ont reçu degré tout à fait éradiquant de la chirurgie. Les tumeurs ont été classées comme bien différencié dans 521 patients (30,3%), modérément différenciées dans 253 patients (14,8%), et mal différenciés en 941 patients (54,9%). l'implication des ganglions lymphatiques défini par classifications AJCC inclus 629 patients atteints de la catégorie N0, 717 patients atteints de la catégorie N1, 272 patients atteints de la catégorie N2, et 97 patients atteints de la catégorie N3. AJCC T1 sur la profondeur de l'invasion a été identifié dans 145 patients (8,5%), AJCC T2 à 879 patients (51,3%), AJCC T3 à 549 patients (32,0%), et AJCC T4 dans 142 patients (8,3%). Tableau 1 Clinique caractéristiques -pathological des patients atteints de cancer gastrique
Facteurs
Catégories
No. des patients (%)
P
valeur
Le sexes Femelle
465 (27.1)
0,301
Homme
1250 (72,9)
âge
57,5 ​​± 10,9
< 0,001
antécédents médicaux
Non
1258 (73,4)
0,022
Oui
457 (26,6)
Les antécédents familiaux de cancer de l'estomac
No
1431 (83,4)
0,431
Oui
284 (16,6)
Localisation de la tumeur
Basse troisième
1086 (63,3)
< 0,001
troisième
Moyen 281 (16,4)
tiers supérieur
193 (11,3)
estomac entier
155 (9.03)
degré éradiquant de la chirurgie
Utterly
809 (47,8)
< 0,001
relativement
473 (27,6)
palliatifs 433 (25,2)
taille de la tumeur (mm)
< 40
364 (21,2)
< 0,001
≥40
1315 (78,8)
Stage
I
301 (17.5)
< 0,001
II
425 (24,8)
III
497 (29,0)
IV
492 (28,7)
éviscération combiné
No
1323 (77,1)
<0,001
Oui
392 (22,9)
histologiques année
bien différencié
521 (30,3)
< 0,001
différenciée Modérément
253 (14,8)
différenciée mal
941 (54,9)
Profondeur de l'invasion de T1
145 (8.5)
< 0,001
T2
879 (51,3)
T3
549 (32,0)
T4
142 (8.3)
ganglionnaire état
N0
629 (36,7)
< 0,001
N1
717 (41,8) 272 (15,9)
N3
97 (5.7)
T1, Envahissement lamina propria ou la sous-muqueuse de
N2;
T2, tumeur envahissant la musculeuse ou séreuse;
T3 : tumeur pénétrer séreuse sans envahissement des structures adjacentes;
T4: Tomour envahit les structures adjacentes;
N0, Métastase dans 0 ganglions lymphatiques régionaux;
N1, Métastase dans 1 à 6 nœuds lymphatiques régionaux;
N2 , métastase dans 7 à 15 noeuds lymphatiques régionaux;.
N3, de métastases dans plus de 15 ganglions lymphatiques régionaux
Répartition du temps de survie
Habituellement, une première étape dans l'analyse des données de survie est l'estimation de la distribution du temps de survie. Figure 1 affiche le graphique du journal (log (fonction de survie estimée)) contre log (temps de défaillance), à ​​savoir LLS parcelle. Si le modèle Weibull est approprié, la courbe de LLS devrait être une ligne droite qui ne passe pas nécessairement par l'origine. En effet, S (t) = exp (- (la t) ^ alpha) détient si -log S (t) = (la t) ^ alpha, ou si log (S -log (t)) = log alpha (la ) + log alpha t. La pente de la ligne dans la parcelle de LLS est le Weibull paramètre de forme alpha et l'interception est log alpha (la). Dans cette étude, l'intrigue IIs ressemble à peu près linéaire qui suggère graphiquement que la distribution de survie en temps considérée est Weibull. En outre, la valeur d'interception et de l'échelle étaient -3,324 et 1,362, respectivement, et la valeur alpha est 0,734 donné des résultats SAS. . Figure 1 Connexion de log négatif estimations de la fonction de survie multivariée Weibull et Cox Analyse des facteurs de pronostic
En analyse univariée, l'âge (P
< 0,001), les antécédents médicaux (P = 0,022
) , la taille de la tumeur (P
< 0,001), le grade histologique (P
< 0,001) localisation de la tumeur, (P
< 0,001), le degré éradiquant de la chirurgie (P
< 0,001) , le stade tumoral (P
< 0,001), l'éviscération combinée (P
< 0,001), la profondeur de l'invasion (P
< 0,001), et des ganglions lymphatiques état (P
< 0,001 ) ont été trouvé des facteurs importants qui ont une influence sur la survie globale chez tous les patients atteints de cancer gastrique qui ont subi un traitement chirurgical (tableau 1). Variables avérées de signification statistique dans l'analyse de la survie univariée ont ensuite été évalués par une analyse multivariée Weibull et Cox. Selon les résultats des deux patients du modèle de Cox et Weibull avec l'histoire passée d'avoir un cancer gastrique avait le risque de décès a augmenté de manière significative en terme de ratio de risque dans la régression de Cox et le modèle Weibull suivie peu différencié et modérément différencié dans le grade histologique (P
< 0,05). degré éradiquant de la chirurgie, le stade pathologique, la profondeur de l'invasion tumorale et la localisation de la tumeur ont également été identifiés comme des facteurs pronostiques indépendants ont trouvé significatif. L'âge est significative dans le modèle Weibull mais non significatif dans le modèle de Cox pour l'analyse multivariée (tableau 2, 3). Ni Cox, ni modèle de Weibull à la fois l'analyse univariée et multivariée montrent aucune preuve au sujet des différences significatives dans l'histoire du genre et de la famille du cancer. Dans les modèles multivariés, le modèle Weibull avait le meilleur ajustement par rapport à la baisse AIC (tableau 3) analyse .Table 2 multivariée de Weibull modèle paramétrique avec des facteurs pronostiques
Caractéristiques

β
χ 2
valeur


P
value

Intercept
0.76
0.53
0.467
Age
-0.03
6.27
0.012
Past -0.11
7.13
0,008
Localisation antécédents médicaux de la tumeur
- 25.40
< 0,001
Basse troisième
0,40
8,83
0,003
troisième
Moyen 0,41 7,34

0,007
tiers supérieur
-0.17
1,08
0,299
entier estomac *
0
-
- degré éradiquant de la chirurgie
- 20,62
< 0,001
Utterly
1.00
83.46
< 0,001
relativement
0,91
42.27
< 0,001
palliatifs *
0
-
- Grade histologique
- 12,51
0,002
bien différenciée
-0.08
0,80
< 0,001
différenciés Modérément
0,34
9.30
0,082
mal différenciée *
0
- -
Profondeur d'invasion
- 49.11
< 0,001
T1
0,77
10,55
0,001
T2
0,22
2,48
0,21
2,29
0,130
T4
0,115
T3 *
0
- -
Stage
- 22.41
< 0,001
I
0,62
8,27
0,004
II
0,76
21.22
< 0,001
III
0,27
6.23
0,013
IV *
0
-
- * représente un groupe de contrôle, et le reste de comparer avec le contrôle
tableau 3 analyse multivariée de Cox et Weibull modèle avec des facteurs pronostiques
Caractéristiques
Cox (AIC = 4534,21)
Weibull (AIC = 1693,28)

HR (IC: 95%)
HR (IC: 95%)
Age
1,01 (0,98 à 1,03)
1.03 * (01/01 à 01/06 )
antécédents médicaux
No 1
1
Oui
1.17 * (1,03 à 1,33)
1,22 * (1,05 à 1,40)
Localisation de la tumeur
tiers inférieur 1
1
troisième
Moyen 0,93 (0,74 à 1,18)
0,99 (0,86 à 1,25)
troisième Upper
1,47 * (1,12 à 1,93)
1,35 * (1,19 à 1,53)
entier estomac
1,45 * (1,08 à 1,93)
1,47 * (1,21 à 1,75)
degré éradiquant de la chirurgie
Utterly
1 1
relativement
1,03 (0,77 à 1,39)
1,79 * (1,64 à 1,92)
palliatifs
2.16 * (1,71 à 2,73)
4.07 * (3,85 à 4,34 )
Grade histologique
bien différencié 1 1
Modérément différencié
1.12 * (1,05 à 1,19)
1.14 * (01.08 à 01.24)
mal différencié
1.25 * (1,18 à 1,33)
1,34 * (1,17 à 1,55)
Profondeur de l'invasion de T1
1 1
T2
1,97 * (1,53 à 2,54 )
2.40 * (2,10 à 2,53)
T3
2.19 * (1,68 à 2,86)
2,77 * (2,53 à 2,96)
T4
2.50 * (1,82 à 3,44)
3.15 * (3,20 à 3,99)
Stage
I
1 1
II
0,97 (0,57 à 1,63)
1,15 (0,91 à 1,42)
III
1,57 (0,97 à 2,56)
1,93 * (1,66 à 2,25)
IV
2.06 * (1,21 à 3,51)
3.03 * (2,76 à 3,80)
* significatif au le niveau de 5%
HR, rapport de risque; CI, intervalle
AIC de confiance, Discussion de
critère d'information Akaike Dans le domaine des sciences médicales, les chercheurs sont intéressés à l'estimation du modèle de survie avec le vecteur de variables explicatives utilisant Cox modèle de risque proportionnel plus de modèles paramétriques. Lorsque la réalisation d'analyses de survie utilisant le modèle de Cox, il est nécessaire de vérifier les hypothèses sous-jacentes. modèle de Cox suppose que les changements dans les niveaux des variables indépendantes produiront des changements proportionnels à la fonction de risque, indépendamment du temps. En outre, il suppose une relation log-linéaire entre la fonction de danger et le temps et un certain nombre de variables métriques et /ou non métriques. En fait, cependant, que des hypothèses risques proportionnels de Cox modélisation nécessaires peuvent ne pas être plausible dans de nombreuses situations [22], en particulier dans le domaine biomédical. Si ces hypothèses ne tiennent pas, le modèle de Cox va conduire à des conclusions peu fiables. Malheureusement, selon l'examen de Altman de la survie des analyses dans des revues de cancer, seulement 5 pour cent de toutes les études utilisant le modèle de Cox vérifier les hypothèses sous-jacentes [23]. Dans l'intervalle, divers modèles paramétriques tels que Weibull et Lognormal avaient été mis au point pour analyser les données de survie. Ces modèles peuvent fournir l'interprétation fondée sur des distributions spécifiques pour le temps de survie sans besoin des hypothèses de risques proportionnels. Si le temps de survie sont Weibull, ou une distribution exponentielle, l'analyse en utilisant les méthodes paramétriques est plus puissant [16]. Cela signifie, dans certaines circonstances, les modèles paramétriques comme Weibull, exponentielles et Lognormal peuvent obtenir des résultats plus précis que le modèle de Cox. Depuis le temps de survie de la population sont généralement de façon exponentielle ou Weibull distribués dans le domaine de la médecine, par conséquent, un modèle paramétrique sera plus efficace et plus facile à préciser que celui semiparamétrique ou non paramétriques correspondant et sont plus souples car elle permet d'intégrer facilement des covariables. Plusieurs études appliquant des modèles paramétriques pour évaluer les facteurs pronostiques affectant la durée de survie des patients atteints de cancer prouvent que les modèles paramétriques offrent des avantages par rapport modèle de Cox [16, 24].
Le but de cette étude était d'explorer la performance comparative du modèle Weibull et Cox modèle dans une analyse de la survie des patients atteints d'un cancer gastrique. Nous avons utilisé Akaike Information Criterion (AIC) pour évaluer les deux modèles. Dans une revue récente de la survie des analyses, il a été constaté que de nombreuses études ont montré les caractéristiques cliniques et pathologiques des patients comme des variables explicatives par rapport à la survie [25-27]. Dans cette étude, nous étudions les effets de l'âge au moment du diagnostic, le sexe, les antécédents familiaux de cancer, antécédents médicaux, l'emplacement de la tumeur, la taille de la tumeur, le degré éradiquant de la chirurgie, la profondeur de l'invasion tumorale, le stade pathologique, le grade histologique et le statut ganglionnaire le temps de survie. Les deux Weibull et Cox analyse multivariée a montré que, avec l'histoire passée d'avoir un cancer gastrique, les patients avaient augmenté de façon significative le risque de décès, suivi par le peu différencié et modérément différencié dans le grade histologique. En outre, le degré éradicatif de la chirurgie, le stade pathologique, la profondeur de l'invasion tumorale et la localisation de la tumeur ont été identifiés comme des facteurs pronostiques indépendants des patients atteints de GC ainsi. Dans nos résultats, le sexe n'a montré aucun impact sur le taux de survie. Mais, certaines études ont montré que plus le taux de survie pour les femmes [28], une autre a rapporté que la survie toujours plus faible pour le cancer de l'estomac chez les femmes [6].
Âge au moment du diagnostic était une covariable fort et indépendant pour la survie des patients atteints de GC, et les jeunes patients avaient une meilleure survie, comme indiqué par le rapport précédent [29]. La taille des tumeurs est un facteur important qui a eu un impact sur la probabilité de survie des patients dans une analyse univariée, qui est similaire à d'autres études [30, 31]. La profondeur de l'invasion était un autre indicateur pronostique exceptionnelle à la fois l'analyse univariée et multivariée. Notre conclusion est en conformité avec les rapports précédents ont montré que la profondeur de l'invasion a une influence sur la survie des patients [32, 33]. Stade au moment du diagnostic était fortement associée à un pronostic dans notre étude, ce qui est une constatation répétée dans plusieurs autres études [34-36]. Des rapports antérieurs ont démontré que le nombre de ganglions lymphatiques métastatiques était un puissant facteur prédictif de la survie. Patients présentant des métastases à 7 ou plusieurs ganglions lymphatiques (N2, N3) ont eu un résultat considérablement aggravée par opposition aux patients ne présentant pas de métastases des ganglions lymphatiques ou des métastases dans les ganglions 1 à 6 [1, 2, 37]. Cependant, nos résultats ne sont pas conformes à ceux rapportés précédemment montré par analyse multivariée. De plus, nos résultats de l'étude suggèrent que la classification histologique était un facteur prédictif indépendant de survie.
Dans notre étude, l'âge est importante dans le modèle Weibull, mais il est insignifiant dans la régression de Cox pour l'analyse multivariée. modèle de Cox ne sera utilisé que lorsque le taux de risque est constant par rapport au temps, mais à partir de la figure 1 dans notre étude, nous pouvons voir que la distribution de survie en temps était distribution de Weibull, il est donc plus précis d'utiliser le modèle Weibull. Les critères d'évaluation ont également indiqué modèle Weibull pour être plus efficace par rapport à Cox en analyse multivariée. Les résultats ont montré fortement Weibull était le modèle parfait et pourrait conduire à des résultats plus précis.
Conclusions
Notre étude a montré que l'âge au moment du diagnostic, les antécédents médicaux, le stade, le degré éradiquant de la chirurgie, le grade histologique, la profondeur de l'invasion tumorale et l'emplacement de la tumeur ont été des facteurs pronostiques de survie chez les patients avec GC. Il peut être conclu que la détection précoce des patients à plus jeune âge et dans les stades primaires et le grade histologique peut avoir un effet positif sur les patients atteints de cancer de l'estomac et être important de diminuer le temps de survie. En outre, à partir des résultats de l'analyse multivariée, les données fortement soutenu le modèle Weibull peut obtenir des résultats plus précis comme une alternative à Cox
. Déclarations de Remerciements
Les auteurs tiennent à remercier Si-zhe Wang et Yan Guo pour examen manuscrit. Nous remercions également le département de gestion des données de l'hôpital Tongji pour leur aide de la collecte de données et la chirurgie Groupe d'experts sur Gastroenterologic cancer pour leurs contributions à l'assistance technique. Les fichiers originaux soumis de
auteurs pour les images
Voici les liens aux fichiers originaux présentés par les auteurs pour les images. fichier original Auteurs 12876_2010_536_MOESM1_ESM.bmp pour la figure 1 Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts.

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