Anvendelse af Weibull-modellen for overlevelse af patienter med gastrisk cancer

Anvendelse af Weibull model for overlevelse af patienter med mavekræft
Abstract
Baggrund
Forskere i de medicinske videnskaber foretrækker at ansætte Cox model for overlevelse analyse. I nogle tilfælde, dog kan parametriske metoder giver mere præcise estimater. I denne undersøgelse anvendte vi Weibull-modellen til at analysere de prognostiske faktorer hos patienter med gastrisk cancer og sammenlignet med Cox. Salg Metoder
Vi retrospektivt undersøgt 1715 patienter med gastrisk cancer. Alder ved diagnose, køn, familie historie, fortid sygehistorie, tumor placering, tumorstørrelse, eradicative grad af kirurgi, dybde tumor invasion, kombineret udtagning af organer, patologisk stadium, histologiske kvalitet og lymfeknude status blev valgt som potentielle prognostiske faktorer. Weibull og Cox model blev udført med fare sats og Akaike Information Criterion (AIC) til at sammenligne effektiviteten af ​​modeller.
Resultater
Resultaterne fra både Weibull og Cox indikerede, at patienter med fortiden historie for at have mavekræft havde risiko for død steg betydeligt efterfulgt af dårligt differentieret eller moderat differentieret i histologisk klasse. Eradicative grad af kirurgi, patologisk stadium, dybde tumor invasion og tumor placering blev også identificeret som selvstændige prognostiske faktorer fundet signifikant. Alder var signifikant kun i Weibull modellen.
Konklusion
fra resultaterne af multivariat analyse, data støttede kraftigt Weibull kan fremkalde mere præcise resultater som et alternativ til Cox baseret på AIC.
Baggrund
Gastric carcinom (GC) er en af ​​de førende årsager til kræft dødsfald i verden [1-3], og det er den mest almindelige ondartede tumor i Asien, Østeuropa og Sydamerika [4, 5]. I Japan, mavekræft rangerer det første sted i kvinder og det andet hos mænd med hensyn til dødsårsagen fra malign tumor [6, 7]. Selvom alder-standardiserede dødelighed på GC er faldet i Kina nu, er det stadig den tredje mest almindelige dødsårsager blandt mænd efter lunge- og leverkræft, og den femte i kvinder. For lokalt avancerede mavecancerpatienter, 5-års overlevelse er under 20%, og det er omkring 30% for dem, der gennemgår kirurgisk behandling. Selv efter at have taget helbredende resektioner, kan kun 30-50% af patienterne overlever efter 5 år [8, 9]. Med hensyn til behandling for mavekræft, er kirurgi betragtes som den bedste måde for at opnå gode resultater [10]. Men der er stadig masser af udfordringer for gastrointestinale læger at erobre. Det anslås, at mindst 80% af patienterne gentager sygdom, selv efter de tog helbredende gastriske resektioner. Tidligere undersøgelser har forsøgt at finde ud af klinik-patologiske faktorer og socio-demografiske karakteristika forbundet med høj gentagelse sats. Disse undersøgelser havde tegnet modstridende resultater med hensyn til uafhængige prognostiske faktorer, der påvirker overlevelse af patienter med GC [1].
Parametriske metoder, som omfatter den eksponentielle, Weibull, lognormal, gamma og ekstrem værdi distributioner er ofte blevet brugt i montering overlevelsesdata [ ,,,0],11]. Cox semi-parametrisk metode [12] har også været flittigt brugt til modellering af sådanne data. Disse metoder er præsenteret for at tage højde for forholdet mellem overlevelse og nogle samtidige variabler som alder, køn, familie historie af gastrisk kræft, eller diagnostiske egenskaber. Faktisk, i de medicinske videnskaber, forskere læne bruge Cox semi-parametrisk metode i stedet for parametriske metoder til at analysere overlevelsesdata. For eksempel var der undersøgelser, der er gjort for at vurdere effekten af ​​klinik-patologiske og demografiske faktorer på overlevelse af patienter med mavekræft bruger Cox model til at finde relevante forhold mellem overlevelsestid og variablerne [13-15]. Den primære årsag er, at der synes at være færre forudsætninger i brugen af ​​Cox semi-parametrisk metode. I nogle tilfælde, dog kan parametriske metoder giver mere nøjagtige skøn [16, 17]. Mange af de parametriske modeller som Weibull accelereres fiasko tid modeller. Weibull tillader mere fleksibilitet end Cox semi-parametrisk model, fordi den dermed forbundne risiko ikke er konstant med hensyn til tid. Også, vi bruger maksimal sandsynlighed proces til at estimere de ukendte parametre og dens fortolkning og teknik kender for forskere.
I denne undersøgelse, vi havde til formål at vurdere de potentielle prognostiske faktorer, der kan påvirke overlevelsen af ​​patienter med mavekræft beskæftiger Weibull model , og sammenligne analytiske resultater med Cox 'proportionale hazard model.
Metoder
Datakilder
Vi anmeldt hospital database over 1.814 patienter med mavekræft, som gennemgik kirurgisk behandling i Tongji hospital i Wuhan, Kina, i årene 1995 til 2006. Vi retrospektivt revideret deres medicinske journaler og udelukkede 99 patienter for ufuldstændig medicinsk dokument. Endelig blev 1.715 patienter inkluderet i vores undersøgelse. Derefter blev alle patienter iagttages gennem en programmeret fulgt op tidsplan. Overlevelse oplysninger blev indsamlet via telefoninterview med patienter og /eller deres pårørende, der var hjemme på tidspunktet for interviewet. Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité for Huazhong University of Science & Technology.
Mavekræft fase blev evalueret i henhold til International Union Against Cancer (UICC) TNM klassifikation af maligne tumorer [18]. Overlevelse analyse var baseret på de kliniske og patologiske variabler, som var sub-lag i familiens historie GC, histologisk bedømmelse (godt, moderat og dårligt differentiering), tumor placering (øverste, midterste og nederste) i maven, den fase af carcinom (i, II, III, IV), dybde tumor penetration (T1, T2, T3 og T4) som defineret af amerikanske Blandede Cancer (AJCC), N kategorier på grundlag af antallet af metastatiske lymfeknuder (PN0: 0, PN1: 1-6, pN2: 7-15, pN3: > 15) defineret af den Internationale Union Against Cancer (UICC) og det fælles Udvalg amerikanske on Cancer (AJCC) i 5. udgave af TNM systemet i 1997 [19].
statistiske analyser
statistiske beregninger blev udført under anvendelse statistisk software SAS, udgave 9.1. Kvantitativt resultat blev udtrykt som middelværdi ± standardafvigelse (SD). Univariate analyse blev udført under anvendelse af Kruskal-Wallis og t
test. Forskelle på P
< 0,05 blev betragtet som signifikante. Kovariater, der blev identificeret som væsentlige faktorer i hele univariate analyse blev udvalgt til multivariat analyse, der blev udført ansætte Weibull og Cox 'proportionale hazard model til at bygge de prognostiske indikatorer for overlevelse hos patienter med mavekræft. Et plot af log af den negative log over den anslåede overlevende funktion mod log tid (ved at angive LLS) blev trukket. LLS plot kan give en visuel kontrol af hensigtsmæssigheden af ​​Weibull model for overlevelsesdata [20]. HR (hazard rate) og den AIC (Akaike Information Criterion) blev anvendt til at sammenligne effektiviteten af ​​modeller mellem Weibull og Cox model. Den AIC er et mål for goodness of fit af modellen anslået, at foreslået af Akaike i 1974 [21] og er en praktisk måde at handle ud kompleksiteten af ​​en estimeret model mod hvor godt modellen passer til data. Lavere AIC indikerer bedre sandsynlighed.
Resultater
Kliniske og patologiske funktioner
Patient karakteristika blev beskrevet i tabel 1. I alt antal 1715 patienter med mavekræft indtastet til denne undersøgelse, 465 (27,1%) var kvinder, og 1250 (72,9%) mand. Den gennemsnitlige alder ved diagnose var 57,5 ​​± 10,9 år (interval = 21 ~ 90 år). Dokumentation for familiens historie og historik med GC blev set i 284 patienter (16,6%) og 457 patienter (26,6%) hhv. Af de samlede patienter, 1315 patienter (78,8%) havde tumorstørrelse ≥40 mm, 492 patienter (28,7%) diagnosticeret med stadie IV mavekræft. Tumorer blev placeret i den nederste tredjedel mave i 1086 patienter (63,3%), i den midterste tredjedel af maven i 281 patienter (16,4%), i den øverste tredjedel maven i 193 patienter (11,3%), og hele mave 155 patienter ( 9,0%). Blandt alle de patienter, 809 (47,8%) patienter fik fuldstændig eradicative grad af kirurgi. Tumorer blev klassificeret som godt differentieret i 521 patienter (30,3%), moderat differentierede i 253 patienter (14,8%), og dårligt differentieret i 941 patienter (54,9%). Lymfeknude involvering defineret ved AJCC klassifikationer inkluderet 629 patienter med n0 kategori, 717 patienter med N1 kategori, 272 patienter med N2 kategori, samt 97 patienter med N3 kategori. AJCC T1 om dybden af ​​invasion blev identificeret i 145 patienter (8,5%), AJCC T2 i 879 patienter (51,3%), AJCC T3 i 549 patienter (32,0%), og AJCC T4 i 142 patienter (8,3%). Tabel 1 Clinic -pathological karakteristika for de patienter med mavekræft
Faktorer
kategorier
No. af patienter (%)
P Drømmeholdet værdi
Køn
Kvindelige
465 (27,1)
0,301
Mand
1250 (72,9)
alder
57,5 ​​± 10,9
< 0,001
Tidligere sygehistorie
Ingen
1258 (73,4)
0,022
Ja
457 (26,6)
Familie historie mavekræft
Ingen
1431 (83,4)
0,431
Ja
284 (16,6)
Placering af tumor
Lavere tredje
1086 (63,3)
< 0,001
Mellemøsten tredje
281 (16,4)
Upper tredje
193 (11,3)
Hele mave
155 (9,03)
Eradicative grad af kirurgi
Fuldstændig
809 (47,8)
< 0,001
Relativt
473 (27,6)
Palliativ
433 (25,2)
Tumor størrelse (mm)
< 40
364 (21,2)
< 0,001
≥40
1315 (78,8)
Stage
jeg
301 (17,5)
< 0,001
II
425 (24,8)
III
497 (29,0)
IV
492 (28,7)
Kombineret udtagning
Ingen
1323 (77,1)
<0,001
Ja
392 (22,9)
Histologisk klasse
Well differentieret
521 (30,3)
< 0,001
Moderat differentieret
253 (14,8)
Dårligt differentieret
941 (54,9)
dybde invasion
T1
145 (8,5)
< 0,001
T2
879 (51,3)
T3
549 (32,0)
T4
142 (8.3)
Lymfeknude status
n0
629 (36,7)
< 0,001
N1
717 (41,8)
N2
272 (15,9)
N3
97 (5.7)
T1, Tumor invaderer lamina propria eller submucosa,
T2, Tumor invaderer muscularis propria eller subserosa;
T3 : Tumor trænge serosa uden invasion af tilstødende strukturer
T4: Tomour invaderer tilstødende strukturer,
n0, Metastase i 0 regionale lymfeknuder
N1, Metastase i 1 til 6 regionale lymfeknuder
N2 , metastase i 7 til 15 regionale lymfeknuder.
N3, metastaser i mere end 15 regionale lymfeknuder
Fordeling af overlevelsestiden
Normalt et første skridt i analysen af ​​overlevelse data estimeringen af fordelingen af ​​overlevelsestiden. Figur 1 viser grafen for log (-log (anslået overlevelse funktion)) mod log (manglende tid), dvs. LLs plot. Hvis Weibull modellen er relevant, bør LLS kurven være en lige linje, der ikke nødvendigvis går gennem nulpunktet. Dette skyldes, S (t) = exp (- (la t) ^ alpha) gælder hvis -log S (t) = (la t) ^ alpha, eller hvis log (-log S (t)) = alpha log (la ) + alpha log t. Hældningen af ​​linien i LLS plot er Weibull formfaktoren alfa og skæringen er alfa log (la). I denne undersøgelse var LLS plot ser tilnærmelsesvis lineær hvilket tyder grafisk, at overlevelsen-time fordeling i betragtning, er Weibull. Desuden er værdien af ​​skæringspunktet og omfang var -3,324 og 1,362 henholdsvis og alfa-værdien 0,734 afgivet fra SAS resultater. . Figur 1 Log af negativ Log overlevende funktion skøn
Multivariate Weibull og Cox Analyse af prognostiske faktorer
I univariat analyse, alder (P
< 0,001), forbi sygehistorie (P
= 0,022) , tumorstørrelse (P
< 0,001), histologisk bedømmelse (P
< 0,001), tumor placering (P
< 0,001), eradicative grad af kirurgi (P
< 0,001) , tumor stadie (P
< 0,001), kombineret udtagning af organer (P
< 0,001), dybde invasion (P
< 0,001), og lymfeknude status (P
< 0,001 ) findes væsentlige faktorer, der har indflydelse på den samlede overlevelse i alle gastrisk cancer patienter, som gennemgik kirurgisk behandling (tabel 1). Variable vist sig at være af statistisk signifikans i univariat overlevelse analyse blev yderligere vurderet af Weibull og Cox multivariate analyse. Ifølge resultaterne fra begge Cox og Weibull model patienter med fortiden historie for at have mavekræft havde dødsrisikoen steget betydeligt i sigt af hazard ratio i Cox regression og Weibull model efterfulgt af dårligt differentieret og moderat differentieret i histologisk bedømmelse (P
< 0,05). Eradicative grad af kirurgi, patologisk stadium, dybde tumor invasion og placering af tumor blev også identificeret som selvstændige prognostiske faktorer fundet signifikant. Alder er signifikant i Weibull-modellen, men ubetydelig i Cox model for multivariat analyse (Tabel 2, 3). Hverken Cox eller Weibull model i både univariate og multivariate analyse viser nogen beviser om signifikante forskelle i køn og familie historie af kræft. I multivariate modeller, Weibull-modellen havde den bedste pasform med hensyn til at sænke AIC (tabel 3) .table 2 multivariate analyse i Weibull parametrisk model med prognostiske faktorer
Egenskaber

β
χ
2
værdi


P
value

Intercept
0.76
0.53
0.467
Age
-0.03
6.27
0.012
Past sygehistorie
-0,11
7,13
0.008
Placering af tumor -
25.40
< 0,001
Lavere tredje
0,40
8,83
0,003
Mellemøsten tredje
0,41
7,34
0,007
Øvre tredje
-0,17
1,08
0,299
Hele mave *
0
- -
eradicative grad af kirurgi -
20,62
< 0,001
Fuldstændig
1,00
83,46
< 0,001
Relativt
0,91
42,27
< 0,001
Palliativ *
0 -
-
Histologisk klasse -
12.51
0,002
Well differentieret
-0,08
0,80
< 0,001
Moderat differentieret
0,34
9.30
0,082
Dårligt differentieret *
0 -
-
dybde invasion -
49.11
< 0,001
T1
0,77
10.55
0.001
T2
0,22
2,48
0,115
T3
0,21
2,29
0,130
T4 *
0 -
-
Stage -
22,41
< 0,001
jeg
0,62
8,27
0,004
II
0,76
21,22
< 0,001
III
0,27
6.23
0,013
IV *
0 -
-
* står for en kontrolgruppe, og resten sammenligne med kontrol
tabel 3 Multivariate analyser af Cox og Weibull model med prognostiske faktorer
Karakteristik
Cox (AIC = 4534,21)
Weilbull (AIC = 1693,28)

HR (CI: 95%)
HR (CI: 95%)
Alder
1,01 (0,98-1,03)
1,03 * (1,01-1,06 )
Tidligere sygehistorie
Ingen
1
1
Ja
1,17 * (1,03-1,33)
1,22 * (1,05-1,40)
Placering af tumor
Lavere tredje
1
1
Mellemøsten tredje
0,93 (0,74-1,18)
0,99 (0,86-1,25)
Øvre tredje
1,47 * (1.12-1.93)
1,35 * (1.19-1.53)
Hele mave
1,45 * (1.08-1.93)
1,47 * (1.21-1.75)
eradicative grad af kirurgi
Fuldstændig
1
1
Relativt
1,03 (0,77-1,39)
1,79 * (1.64-1.92)
Palliativ
2,16 * (1.71-2.73)
4,07 * (3,85-4,34 )
Histologisk klasse
Nå differentieret
1
1
Moderat differentieret
1,12 * (1.05-1.19)
1,14 * (1.08-1.24)
Dårligt differentieret
1,25 * (1.18-1.33)
1,34 * (1.17-1.55)
dybde invasion
T1
1
1
T2
1,97 * (1,53-2,54 )
2,40 * (2.10-2.53)
T3
2,19 * (1.68-2.86)
2,77 * (2.53-2.96)
T4
2,50 * (1.82-3.44)
3,15 * (3.20-3.99) Stage
jeg
1
1
II
0,97 (0,57-1,63)
1,15 (0,91-1,42)
III
1,57 (0,97-2,56)
1,93 * (1.66-2.25)
IV
2,06 * (1.21-3.51)
3,03 * (2.76-3.80)
* signifikant på 5% niveau
HR, hazard ratio; CI, konfidensinterval
AIC, Akaike information kriterium
Diskussion
På medicinske videnskaber, forskere er interesseret i at estimere overlevelse model med vektor af forklarende variable ved hjælp af Cox proportional hazard model mere end parametriske modeller. Ved udførelse overlevelse analyse beskæftiger Cox model, er det nødvendigt at kontrollere de underliggende antagelser. Cox modellen forudsætter, at ændringer i niveauerne af de uafhængige variable vil producere forholdsmæssige ændringer i fare funktionen, uafhængigt af tid. Også, det antager en log-lineær sammenhæng mellem faren funktion og den tid og et vilkårligt antal metriske og /eller nonmetric variabler. Men faktisk, forudsætninger, Cox proportionel risiko modellering kræves måske ikke plausibelt i mange situationer [22], især i biomedicinske område. Hvis disse forudsætninger ikke holder, vil Cox modellen føre til upålidelige konklusioner. Desværre, ifølge Altman gennemgang af overlevelse analyser i kræft tidsskrifter, kun 5 procent af alle undersøgelser ved hjælp af Cox-modellen kontrollere de underliggende antagelser [23]. I mellemtiden havde forskellige parametriske modeller som Weibull og lognormal blevet udviklet til at analysere overlevelsesdata. Disse modeller kan give den fortolkning, baseret på specifikke fordelinger for overlevelse tid uden brug de proportionale hazard antagelser. Hvis overlevelsestider er Weibull eller eksponentielt fordelt, analyse ved anvendelse af parametriske fremgangsmåder er mere kraftfuld [16]. Det betyder, under visse omstændigheder, kan parametriske modeller som Weibull, Eksponentiel og lognormal fremkalde mere nøjagtige resultater end Cox model. Da befolkningen overlevelsestid er normalt eksponentielt eller Weibull fordelt i området medicin, derfor vil en parametrisk model være mere effektiv og lettere at specificere end den tilsvarende semiparametric eller parametrisk et og er mere fleksible, da det tillader let inkorporering af kovariater. Flere undersøgelser anvender parametriske modeller til at vurdere prognostiske faktorer, der påvirker overlevelse af patienter med kræft bevise, at parametriske modeller tilbyder fordele i forhold Cox model [16, 24].
Formålet med denne undersøgelse var at udforske den sammenlignende ydeevne Weibull modellen og Cox model i en overlevelse analyse af patienter med gastrisk cancer. Vi anvendte Akaike Information Criterion (AIC) at evaluere de to modeller. I en nylig gennemgang af overlevelse analyser blev det konstateret, at mange undersøgelser har indikeret kliniske og patologiske egenskaber ved patienter som forklarende variabler med hensyn til overlevelse [25-27]. I denne undersøgelse vi undersøge virkningerne af alder ved diagnose, køn, familiær disposition for cancer, forbi sygehistorie, placering af tumor, tumorstørrelse, eradicative grad af kirurgi, dybde af tumorinvasion, patologisk stadium, histologiske og lymfeknude-status på overlevelsestid. Både Weibull og Cox multivariat analyse viste, at med den tidligere historie af at have mavekræft, havde patienterne signifikant øget risiko for dødsfald efterfulgt af dårligt differentieret og moderat differentieret i histologisk klasse. Derudover blev eradicative grad af kirurgi, patologisk stadium dybde tumorinvasion og placering af tumor identificeret som uafhængige prognostiske faktorer af patienter med GC samt. I vores resultater viste køn ingen indvirkning på overlevelsen. Men nogle undersøgelser vist, at bedre overlevelse for kvinder [28], en anden rapporterede, at konsekvent lavere overlevelse for mavekræft blandt kvinder [6].
Alder ved diagnose var en stærk og uafhængig kovariat for overlevelse af patienter med GC, og unge patienter havde bedre overlevelse som angivet af tidligere rapport [29]. Tumorstørrelse er en væsentlig faktor, der havde indflydelse på overlevelsen sandsynligheden for patienter i univariat analyse, som svarer til nogle andre undersøgelser [30, 31]. Dybde af invasionen var en anden udestående prognostisk indikator i både univariate og multivariate analyse. Vores konklusion er i overensstemmelse med tidligere rapporter viste, at dybden af ​​invasionen har indflydelse på patientens overlevelse [32, 33]. Stage ved diagnose var stærkt forbundet med prognosen i vores undersøgelse, hvilket er en konstatering gentages i flere andre undersøgelser [34-36]. Tidligere rapporter har vist, at antallet af metastatiske lymfeknuder var en stærk prædiktor for overlevelse. Patienter med metastaser til 7 eller flere lymfeknuder (N2, N3) havde en særlig dårligere resultat i modsætning til patienter uden lymfeknudemetastaser eller metastaser i 1 til 6 knudepunkter [1, 2, 37]. Men vores resultater ikke er i overensstemmelse med dem, der tidligere rapporteret viste ved multivariat analyse. Desuden vores undersøgelsens resultater foreslog, at histologiske klassifikation var en uafhængig prædiktor for overlevelse.
I vores undersøgelse, alder er signifikant i Weibull model, men det er ubetydeligt i Cox regression for multivariate analyse. Cox-modellen vil kun blive brugt, når faren er konstant med hensyn til tid, men fra figur 1 i vores undersøgelse kan vi se, at overlevelsen tid fordelingen var Weibull fordeling, så det er mere korrekt at bruge Weibull model. De evalueringskriterier også indikeret Weibull model til at være mere effektive i forhold til Cox i multivariat analyse. Resultaterne viste stærkt Weibull var den perfekte model og kan føre til mere præcise resultater.
Konklusioner
Vores undersøgelse viste, at alder ved diagnose, fortid sygehistorie, scene, eradicative grad af kirurgi, histologiske kvalitet, dybde af tumor invasion og placering af tumor var prognostiske faktorer for overlevelse hos patienter med GC. Det kan konkluderes, at tidlig påvisning af patienter på yngre alder og i primære stadier og histologiske kan have positiv effekt på patienter med mavekræft og være vigtigt at sænke overlevelsestiden. , Ud fra resultaterne af multivariat analyse, data støttede også kraftigt Weibull modellen kan fremkalde mere præcise resultater som et alternativ til Cox.
Erklæringer
Tak
Forfatterne vil gerne takke Si-Zhe Wang og Yan Guo for manuskriptet revision. Vi takker også afdelingen for data management af Tongji hospital for deres hjælp med dataindsamling og Expert Panel om gastroenterologiske Cancer Surgery for deres bidrag til den tekniske bistand. Originale filer indsendte
Forfattere "for Images of Nedenfor er de links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12876_2010_536_MOESM1_ESM.bmp Forfatternes oprindelige fil til figur 1 Konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• Gastrisk stikkontakt obstruktion på grund af adenocarcinom i en patient med Ataksi-Telangiectasia syndrom: en case-rapport og gennemgang af literature
• Selenoprotein S (SEPS1) gen -105G > En promotor polymorfisme påvirker modtagelighed for mavekræft i den japanske befolkning