Aplicación del modelo de Weibull para la supervivencia de los pacientes con la aplicación cancer

gástrica del modelo de Weibull para la supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico
Resumen Antecedentes

investigadores en las ciencias médicas prefieren emplear el modelo de Cox para el análisis de supervivencia. En algunos casos, sin embargo, los métodos paramétricos pueden proporcionar estimaciones más exactas. En este estudio, hemos utilizado el modelo de Weibull para analizar los factores de pronóstico en pacientes con cáncer gástrico y se compararon con Cox.
Métodos
Se estudiaron retrospectivamente 1715 pacientes con cáncer gástrico. La edad al diagnóstico, sexo, antecedentes familiares, antecedentes personales, la localización del tumor, el tamaño del tumor, grado erradicador de la cirugía, la profundidad de la invasión tumoral, la evisceración combinado, el estadio patológico, el grado histológico y el estado de los ganglios linfáticos fueron elegidos como posibles factores pronósticos. Weibull y Cox modelo se realizaron con tasa de riesgo y el Criterio de Información de Akaike (AIC) para comparar la eficiencia de los modelos.
Resultados
Los resultados de ambos Weibull y Cox se indica que los pacientes con la historia pasada de tener cáncer gástrico tuvieron la riesgo de muerte aumentó significativamente seguido por pobremente diferenciado o moderadamente diferenciado en el grado histológico. grado erradicador de la cirugía, el estadio patológico, la profundidad de la invasión tumoral y la localización del tumor también se identificaron como factores pronósticos independientes encontraron significativa. La edad fue significativa sólo en el modelo de Weibull.
Conclusión En venta los resultados del análisis multivariado, los datos apoya firmemente la Weibull puede obtener resultados más precisos, como alternativa a Cox basado en la AIC.
Fondo gástrico
el carcinoma (GC) es una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo [1-3], y es el tumor maligno más común en Asia, Europa del Este y América del Sur [4, 5]. En Japón, el cáncer de estómago ocupa el primer lugar en las mujeres y el segundo lugar en los hombres con respecto a la causa de muerte por tumor maligno [6, 7]. Aunque la tasa de mortalidad estandarizada por edad de GC ha disminuido en China ahora, sigue siendo la tercera causa más común de muerte en los hombres después del cáncer de pulmón y el hígado, y la quinta en las mujeres. Para los pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado, la tasa de supervivencia a 5 años es inferior al 20% y es alrededor del 30% de los sometidos a tratamiento quirúrgico. Incluso después de tomar resección curativa, solamente el 30-50% de los pacientes puede sobrevivir después de 5 años [8, 9]. En términos de tratamiento para el cáncer gástrico, la cirugía se considera como el mejor camino para el logro de buenos resultados [10]. Sin embargo, todavía hay un montón de retos para los médicos gastrointestinales que conquistar. Se estima que al menos 80% de los pacientes enfermedad vuelven a aparecer incluso después de que tomaran resecciones gástricas curativos. Estudios anteriores trataron de averiguar los factores clínico-patológica y las características socio-demográficas asociadas con una alta tasa de recurrencia. Estos estudios han dibujado resultados contradictorios con respecto a los factores pronósticos independientes que afectan a la supervivencia de los pacientes con GC [1].
Métodos paramétricos que incluyen la exponencial, Weibull, distribuciones logarítmicas normales, gamma y valores extremos han sido ampliamente utilizados en los datos de supervivencia de ajuste [ ,,,0],11]. Cox método semi-paramétrico [12] también se ha utilizado ampliamente para el modelado de dichos datos. Estos métodos se presentan para tener en cuenta la relación entre la supervivencia y algunas variables concomitantes tales como la edad, sexo, antecedentes familiares de cáncer gástrico, o las características de diagnóstico. En realidad, en las ciencias médicas, los investigadores se inclinan a utilizar Cox método semi-paramétrica en lugar de los métodos paramétricos para analizar los datos de supervivencia. Por ejemplo, había estudios que se han realizado para evaluar el efecto de los factores clínico-patológicos y demográficos sobre la supervivencia de pacientes con cáncer de estómago utilizando el modelo de Cox para encontrar la relación pertinente entre el tiempo de supervivencia y las variables [13-15]. La razón principal es que parece que hay un menor número de supuestos en el uso de Cox método semi-paramétrico. En algunas circunstancias, sin embargo, los métodos paramétricos pueden proporcionar estimaciones más precisas [16, 17]. Muchos de los modelos paramétricos como Weibull se aceleran modelos de tiempo de fracaso. Weibull permite más flexibilidad que el modelo semi-paramétrico Cox porque la tasa de riesgo asociado no es constante con respecto al tiempo. Además, utilizamos proceso de máxima verosimilitud para estimar los parámetros desconocidos y su interpretación y la técnica están familiarizados para los investigadores.
En este estudio, que tuvo como objetivo evaluar los posibles factores pronósticos que pueden afectar la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico que emplean el modelo de Weibull y para comparar los resultados analíticos con el modelo de riesgos proporcionales de Cox.
Métodos
Fuentes de datos
Se revisaron la base de datos del hospital de 1.814 pacientes con cáncer gástrico que se sometieron a tratamiento quirúrgico en el hospital Tongji en Wuhan, china, durante los años 1995 a 2006. Se revisaron retrospectivamente los registros médicos y se excluyó a 99 pacientes de documento médico incompleta. Por último, 1.715 pacientes fueron incluidos en nuestro estudio. A partir de entonces, todos los pacientes fueron observados a través de una programación seguida de seguridad programada. La supervivencia se recogió información a través de entrevistas telefónicas con los pacientes y /o sus familiares que estaban en casa en el momento de la entrevista. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Huazhong de Ciencia & Tecnología.
Etapa del cáncer gástrico se evaluó de acuerdo con la clasificación TNM de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) de los tumores malignos [18]. El análisis de supervivencia se basa en las variables clínicas y patológicas, que eran sub-capas en los antecedentes familiares de GC, el grado histológico (bien, moderadamente y mal diferenciación), localización del tumor (superior, medio e inferior) en el estómago, la etapa de la el carcinoma (I, II, III, IV), la profundidad de penetración en el tumor (T1, T2, T3 y T4) como se define por el Comité Conjunto sobre el cáncer (AJCC), N categorías sobre la base del número de ganglios linfáticos metastásicos (pN0: 0, pN1: 1-6, pN2: 7-15, pN3: > 15) definido por la Unión Internacional contra el cáncer (UICC) y el Comité Conjunto sobre el cáncer (AJCC) en la 5ª edición de la TNM sistema en 1997 [19] Análisis estadístico.

cálculos estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico SAS, versión 9.1. resultado cuantitativo se expresó como la media ± desviación estándar (SD). El análisis univariante se realizó mediante la prueba de Kruskal-Wallis y t
prueba. Las diferencias en P Hotel < 0,05 se consideraron significativos. Se seleccionaron las covariables que fueron identificados como factores importantes en todo el análisis univariado para el análisis multivariante, que se realizó empleando el modelo de riesgo proporcional de Cox de Weibull y la construcción de los indicadores de pronóstico de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico. se elaboró ​​un gráfico del log de la logaritmo negativo de la función de supervivencia estimada contra el tiempo de registro (especificando LLS). LLS trama puede proporcionar un control visual de la adecuación del modelo de Weibull para los datos de supervivencia [20]. HR (tasa de riesgo) y la AIC (Akaike criterio de la Información) se utilizaron para comparar la eficiencia de los modelos entre Weibull y el modelo de Cox. El AIC es una medida de la bondad del ajuste del modelo estima el propuesto por Akaike en 1974 [21] y es una forma práctica de la negociación de la complejidad de un modelo estimado en contra de lo bien que el modelo se ajusta a los datos. Menor AIC indica una mejor probabilidad.
: Resultados de la características clínicas y patológicas
Características de los pacientes se detallan en la Tabla 1. Un total de 1715 pacientes con cáncer gástrico introducidos a este estudio, 465 (27,1%) eran mujeres y 1250 (72,9%) hombres. La edad media al diagnóstico fue de 57,5 ​​± 10,9 años (rango = 21 ~ 90 años). La evidencia de la historia familiar y la historia pasada de GC se observaron en 284 pacientes (16,6%) y 457 pacientes (26,6%), respectivamente. Del total de pacientes, 1315 pacientes (78,8%) tenían el tamaño del tumor ≥40 mm, 492 pacientes (28,7%) con diagnóstico de la etapa IV del cáncer gástrico. Los tumores se localizan en el tercio inferior del estómago en 1086 pacientes (63,3%), en el tercio medio del estómago en 281 pacientes (16,4%), en la tercera parte superior del estómago en 193 pacientes (11,3%), y el estómago toda 155 pacientes ( 9,0%). Entre todos los pacientes, 809 (47,8%) pacientes recibieron grado totalmente erradicador de la cirugía. Los tumores se clasifican como bien diferenciado en 521 pacientes (30,3%), moderadamente diferenciados en 253 pacientes (14,8%), y pobremente diferenciados en 941 pacientes (54,9%). la afectación ganglionar se define en las clasificaciones de la AJCC incluyó 629 pacientes con categoría N0, 717 pacientes con la categoría N1, 272 pacientes con la categoría N2, y 97 pacientes con la categoría N3. AJCC T1 sobre la profundidad de la invasión fue identificado en 145 pacientes (8,5%), AJCC T2 en 879 pacientes (51,3%), AJCC T3 en 549 pacientes (32,0%), y la AJCC T4 en 142 pacientes (8,3%). Tabla 1 Clínica -pathological características de los pacientes con cáncer gástrico
Factores
Categorías
No. de los pacientes (%) guía empresas P
valor
Sexo Femenino

465 (27,1) 0,301

Hombre
1250 (72,9)

edad de 57,5 ​​± 10,9 Hotel < 0,001
antecedentes médicos
Sin
1258 (73,4) 0,022

Sí
457 (26,6)
antecedentes familiares de cáncer gástrico
Sin
1431 (83,4) 0.431

Sí
284 (16,6)
localización del tumor
inferior de terceros 1086 (63,3)
< 0,001
medio de terceros 281 (16,4)
superior de terceros 193 (11,3) Total
estómago
155 (9.03)
grado erradicadores de la cirugía
Completamente
809 (47,8) Hotel < 0,001
relativamente
473 (27,6)
paliativos
433 (25,2)
El tamaño del tumor (mm) Hotel < 40
364 (21,2) Hotel < 0,001
≥40
1315 (78,8)
Etapa I

301 (17,5) Hotel < 0,001
II
425 (24,8)
III
497 (29,0)
IV
492 (28,7)
evisceración combinado
Sin
1323 (77,1) Hotel < 0,001
Sí
392 (22,9)
grado histológico
Bien diferenciado
521 (30,3) Hotel < 0,001
moderadamente diferenciado
253 (14,8)
pobremente diferenciado
941 (54,9)
profundidad de la invasión
T1
145 (8,5) Hotel < 0,001
T2
879 (51,3)
T3
549 (32,0)
T4
142 (8.3)
estado de los ganglios linfáticos
N0
629 (36,7) Hotel < 0,001
N1
717 (41,8)
N2
272 (15,9)
N3
97 (5,7)
T1, tumor que invade la lámina propia o la submucosa;
T2, tumor que invade la muscular propia o subserosa;
T3 : El tumor penetra serosa sin invasión de estructuras adyacentes;
T4: Tomour invade las estructuras adyacentes;
N0, metástasis en los ganglios linfáticos regionales 0;
N1, Metástasis en 1 a 6 ganglios linfáticos regionales;
N2 , metástasis en 7 a 15 ganglios linfáticos regionales;.
N3, metástasis en más de 15 ganglios linfáticos regionales
Distribución del tiempo de supervivencia
por lo general, un primer paso en el análisis de los datos de supervivencia es la estimación de la distribución del tiempo de supervivencia. La Figura 1 muestra el gráfico del log (log (función de supervivencia estimada)) frente al log (tiempo de fallo), es decir, LLS trama. Si el modelo de Weibull es el caso, la curva de LLS debe ser una línea recta que no necesariamente pasan por el origen. Esto se debe a S (t) = exp (- (la t) ^ alfa) se mantiene si -log S (t) = (la t) ^ alfa, o si log (S -log (t)) = log alfa (la ) + log alfa t. La pendiente de la línea en la trama LLS es el parámetro de forma de Weibull alfa y el intercepto es log alfa (la). En este estudio, la trama LLS parece aproximadamente lineal que sugiere que la distribución gráficamente-tiempo de supervivencia es considerado Weibull. Por otra parte, el valor de intercepción y la escala fueron -3,324 y 1,362, respectivamente, y el valor alfa se da desde 0,734 resultados SAS. . Figura 1 Logaritmo de estimaciones de la función logaritmo negativo superviviente
Análisis multivariado de Weibull y Cox de los factores pronósticos
En el análisis univariante, la edad (P Hotel < 0,001), los antecedentes médicos (P = 0,022
) , el tamaño del tumor (P Hotel < 0,001), el grado histológico (P Hotel < 0,001), la localización del tumor (P Hotel < 0,001), el grado erradicador de la cirugía (P Hotel < 0,001) , el estadio tumoral (P Hotel < 0,001), la evisceración combinado (P Hotel < 0,001), la profundidad de la invasión (P Hotel < 0,001), y el estado de los ganglios linfáticos (P Hotel < 0,001 ) se encontraron factores importantes que influyen en la supervivencia global en todos los pacientes con cáncer gástrico que se sometieron a tratamiento quirúrgico (tabla 1). Las variables que han demostrado ser de significación estadística en el análisis univariante de supervivencia fueron evaluados por análisis multivariado de Weibull y Cox. De acuerdo con los resultados de ambos Cox y Weibull pacientes modelo con la historia pasada de tener cáncer gástrico tenía el riesgo de muerte aumentó significativamente en términos de índice de riesgo de regresión de Cox y el modelo de Weibull seguido de poco diferenciado y moderadamente diferenciado en el grado histológico (P
< 0,05). grado erradicador de la cirugía, el estadio patológico, la profundidad de la invasión tumoral y la localización del tumor también se identificaron como factores pronósticos independientes encontraron significativa. La edad es significativa en el modelo de Weibull pero insignificante en el modelo de Cox para el análisis multivariante (tabla 2, 3). Ni tampoco Cox modelo Weibull tanto en el análisis univariante y multivariante muestran ninguna evidencia acerca de diferencias significativas en la historia del género y familiar de cáncer. En los modelos multivariados, el modelo de Weibull tenía el mejor ajuste con respecto al bajar la AIC (Tabla 3) el análisis multivariado .Tabla 2 del modelo paramétrico de Weibull con factores pronósticos
Características

β
χ
2 valor


P
value

Intercept
0.76
0.53
0.467
Age
-0.03
6.27
0.012
Past historial médico
-0.11 7.13

0,008
localización del tumor
- 25.40 Hotel < 0,001
inferior de terceros 0,40 8,83

0,003
medio de terceros 0,41 7,34

0,007
superior de terceros -0.17 1.08

0,299 Total
estómago *
0
- -
grado erradicador de la cirugía
- 20.62 Hotel < 0,001
Absolutamente
1.00
83,46 Hotel < 0,001
relativamente
0,91
42.27 Hotel < 0,001
paliativos *
0 -
-
grado histológico
- 12.51
0,002
Bueno diferenciada
-0.08 0.80
Hotel < 0,001
moderadamente diferenciado
0,34 9,30

0,082
pobremente diferenciado *
0 -
-
profundidad de la invasión -
49.11 Hotel < 0,001
T1
0,77
10.55
0,001
T2
0,22 2,48

0,115
T3
0,21 2,29

0.130
T4 *
0 -
-
Etapa
- 22.41
< 0,001
I
0,62 8,27

0,004
II
0,76
21.22 Hotel < 0,001
III
0,27 6,23

0,013
IV *
0 -
-
* significa un grupo de control, y el resto se compara con el control sobre Table 3 análisis multivariante de Cox y Weibull modelo con factores pronósticos
Características
Cox (AIC = 4.534,21) guía empresas Weibull (AIC = 1.693,28) guía empresas
HR (IC: 95%) guía empresas HR (IC: 95%)
Edad
1,01 (0,98-1,03)
1,03 * (01.01 a 01.06 )
antecedentes médicos
Sin
1 | 1 | Sí
1,17 * (1,03-1,33) *
1,22 (1,05-1,40)
localización del tumor
Baja de terceros 1 | 1 | Medio de terceros 0,93 (0,74-1,18)
0,99 (0,86-1,25)
tercio superior
1,47 * (1.12-1.93)
1,35 * (1.19-1.53)
Total estómago
1,45 * (1.08-1.93)
1,47 * (1.21-1.75)
grado erradicador de la cirugía
Absolutamente
1
1 | relativamente
1,03 (0,77-1,39)
1,79 * (1.64-1.92)
paliativos
2,16 * (1.71-2.73)
4,07 * (3,85-4,34 )
El grado histológico bien diferenciado
1 | 1 | moderadamente diferenciado
1.12 * (01.05 a 01.19)
1.14 * (01/08 a 01/24)
pobremente diferenciado
* 1,25 (1,18-1,33) *
1,34 (1,17-1,55)
profundidad de la invasión
T1
1 | 1 | T2 *
1,97 (1,53-2,54 ): perfil del 2,40 * (2.10-2.53)
T3
2,19 * (1.68-2.86)
2,77 * (2.53-2.96)
T4
2,50 * (1.82-3.44)
3,15 * (3.20-3.99)
Etapa I

1 | 1 | II
0,97 (0,57-1,63)
1,15 (0,91-1,42)
III
1,57 (0,97-2,56) *
1,93 (1,66-2,25)
IV
2,06 * (1,21-3,51) *
3,03 (2,76-3,80) * significativo al
el 5% de nivel de
HR, razón de riesgo; IC, intervalo de confianza
AIC, Discusión criterio de información de Akaike
En el campo de las ciencias médicas, los investigadores están interesados ​​en la estimación del modelo de la supervivencia con el vector de variables explicativas que utilizan Cox modelo de riesgo proporcional más que los modelos paramétricos. Al llevar a cabo el análisis de supervivencia empleando el modelo de Cox, es necesario verificar las hipótesis subyacentes. modelo de Cox asume que los cambios en los niveles de las variables independientes producirán cambios proporcionales en la función de riesgo, independientemente del tiempo. Además, se asume una relación log-lineal entre la función de riesgo y la hora y cualquier número de variables métricas y /o no métricas. De hecho, sin embargo, que los supuestos riesgos proporcionales de Cox modelado requerido, éstos pueden no ser plausible en muchas situaciones [22], especialmente en el campo biomédico. Si estas suposiciones no se sostienen, el modelo de Cox dará lugar a conclusiones fiables. Desafortunadamente, de acuerdo a la revisión de la supervivencia de Altman análisis en revistas de cáncer, sólo el 5 por ciento de todos los estudios que utilizan el modelo de Cox comprobar las suposiciones subyacentes [23]. Mientras tanto, varios modelos paramétricos como Weibull y lognormal se han desarrollado para analizar los datos de supervivencia. Estos modelos pueden proporcionar la interpretación basada en las distribuciones específicas para el tiempo de supervivencia sin necesitar los supuestos de riesgos proporcionales. Si los tiempos de supervivencia son Weibull o distribuido exponencialmente, el análisis utilizando métodos paramétricos es más potente [16]. Esto significa, en determinadas circunstancias, los modelos paramétricos como Weibull, exponencial y Lognormal pueden obtener resultados más precisos que el modelo de Cox. Desde los tiempos de supervivencia de la población son generalmente de forma exponencial o Weibull distribuidos en el campo de la medicina, por lo tanto, un modelo paramétrico será más eficiente y más fácil de especificar que el correspondiente uno semiparamétrica o no paramétrico y son más flexibles, ya que permite la fácil incorporación de covariables. Varios estudios que aplican modelos paramétricos para evaluar los factores pronósticos que afectan el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer demuestran que los modelos paramétricos ofrecen ventajas sobre el modelo de Cox [16, 24]. Francia El propósito de este estudio fue explorar el rendimiento comparativo del modelo de Weibull y Cox modelo en un análisis de supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico. Se utilizó el criterio de información de Akaike (AIC) para evaluar los dos modelos. En una revisión reciente de los análisis de supervivencia, se encontró que muchos estudios han indicado las características clínicas y patológicas de pacientes como variables explicativas con respecto a la supervivencia [25-27]. En este estudio, investigamos los efectos de la edad al momento del diagnóstico, sexo, antecedentes familiares de cáncer, historial médico pasado, localización del tumor, el tamaño del tumor, grado erradicador de la cirugía, la profundidad de la invasión tumoral, el estadio patológico, el grado histológico y el estado de los ganglios linfáticos en el tiempo de supervivencia. Tanto Weibull y Cox análisis multivariado mostró que con la historia pasada de tener cáncer gástrico, los pacientes habían aumentado significativamente el riesgo de muerte seguida por el pobremente diferenciado y moderadamente diferenciado en el grado histológico. Además, el grado erradicante de la cirugía, el estadio patológico, la profundidad de la invasión tumoral y la ubicación del tumor se identificaron como factores pronósticos independientes de pacientes con GC así. En nuestros resultados, el género no mostró ningún impacto en la tasa de supervivencia. Sin embargo, algunos estudios encontraron que la mejor tasa de supervivencia de las mujeres [28], otro informó que la supervivencia consistentemente menor de cáncer de estómago en las mujeres [6].
Edad media al diagnóstico fue una de covarianza fuerte e independiente para la supervivencia de los pacientes con GC, y los pacientes jóvenes tenían una mejor supervivencia como se indica en el informe anterior [29]. El tamaño del tumor es un factor significativo que tuvo impacto en la probabilidad de supervivencia de los pacientes en el análisis univariante, que es similar a algunos otros estudios [30, 31]. Profundidad de la invasión fue otro indicador pronóstico excelente tanto en el análisis univariante y multivariante. Nuestra conclusión está de acuerdo con informes anteriores mostraron que la profundidad de la invasión tiene una influencia en la supervivencia de los pacientes [32, 33]. Etapa de diagnóstico está fuertemente asociada con el pronóstico en nuestro estudio, el cual es un hallazgo repetido en varios otros estudios [34-36]. Los informes anteriores han demostrado que el número de ganglios linfáticos metastásicos fue un potente predictor de supervivencia. Los pacientes con metástasis a 7 o más ganglios linfáticos (N2, N3) tuvieron un resultado notablemente peor en comparación con los pacientes sin metástasis en los ganglios linfáticos o metástasis en 1 a 6 nodos [1, 2, 37]. Sin embargo, nuestros resultados no son consistentes con los publicados mostró mediante análisis multivariante. Por otra parte, nuestros resultados del estudio sugieren que la clasificación histológica fue un predictor independiente de supervivencia.
En nuestro estudio, la edad es significativa en el modelo de Weibull, pero es insignificante en la regresión de Cox para el análisis multivariante. modelo de Cox sólo será utilizada cuando la tasa de riesgo es constante con respecto al tiempo, pero a partir de la Figura 1 en nuestro estudio podemos ver que la distribución de los tiempos de supervivencia fue de distribución de Weibull, por lo que es más exacto utilizar el modelo de Weibull. Los criterios de evaluación también indicaron modelo de Weibull para ser más eficiente en comparación con Cox en el análisis multivariante. Los resultados mostraron fuertemente Weibull fue el modelo perfecto y podría dar lugar a resultados más precisos.
Conclusiones
Nuestro estudio mostró que la edad al momento del diagnóstico, antecedentes médicos, estadio, grado erradicador de la cirugía, el grado histológico, la profundidad de la invasión tumoral y la ubicación del tumor fueron factores pronósticos de supervivencia en pacientes con GC. Se puede concluir que la detección precoz de pacientes de edad más joven y en etapas primarias y el grado histológico puede tener un efecto positivo en los pacientes con cáncer de estómago y ser importante para disminuir el tiempo de supervivencia. Además, a partir de los resultados del análisis multivariado, los datos apoya firmemente el modelo de Weibull puede obtener resultados más precisos, como alternativa a Cox.
Declaraciones
Agradecimientos
Los autores quieren agradecer a Si-Zhe Wang Yan Guo para la revisión del manuscrito. Agradecemos también al departamento de gestión de datos del hospital de Tongji por su ayuda de recolección de datos y el Panel de Expertos sobre Gastroenterológica la cirugía del cáncer por sus contribuciones a la asistencia técnica. archivos originales presentados
de los autores de las imágenes
A continuación se presentan los enlaces a los archivos originales presentados los autores de las imágenes. 12876_2010_536_MOESM1_ESM.bmp archivo original de los autores para la figura 1 Conflicto de intereses México La autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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