Bruk av Weibull modell for overlevelsen av pasienter med magekreft

Bruk av Weibull modell for overlevelsen av pasienter med magekreft
Abstract
Bakgrunn
Forskere i medisinske fag foretrekker å ansette Cox modell for overlevelsesanalyse. I noen tilfeller kan imidlertid parametriske metoder gir mer nøyaktige anslag. I denne studien brukte vi Weibull-modellen til å analysere prognostiske faktorer hos pasienter med magekreft og sammenlignet med Cox.
Metoder
Vi retrospektivt studert 1715 pasienter med magekreft. Alder ved diagnose, kjønn, familiehistorie, tidligere medisinsk historie, tumor beliggenhet, tumorstørrelse, eradicative grad av kirurgi, dybde av tumorinvasjon, kombinert sløying, patologisk stadium, histologisk grad og lymfeknute status ble valgt som potensielle prognostiske faktorer. Weibull og Cox modell ble utført med fare hastighet og Akaike Information Criterion (AIC) for å sammenligne effektiviteten av modellene.
Resultater
Resultatene fra både Weibull og Cox viste at pasienter med tidligere historie av å ha magekreft hadde risiko for død økt betydelig etterfulgt av dårlig differensiert eller moderat differensiert i histologisk grad. Eradicative grad av kirurgi, patologisk stadium, dybde av tumorinvasjon og tumor plassering ble også identifisert som uavhengige prognostiske faktorer funnet signifikant. Alder var signifikant bare i Weibull-modellen.
Konklusjon
Fra resultatene av multivariat analyse, sterkt støttet data Weibull kan lokke fram mer presise resultater som et alternativ til Cox basert på AIC.
Bakgrunn
Gastric karsinom (GC) er en av de viktigste årsakene til kreft-relaterte dødsfall i verden [1-3], og det er den vanligste ondartet svulst i Asia, Øst-Europa og Sør-Amerika [4, 5]. I Japan, rangerer magekreft første omgang med kvinner og andre plass i menn med hensyn til dødsårsaken fra ondartet svulst [6, 7]. Selv om alders standardisert dødelighet på GC har gått ned i Kina nå, er det fortsatt den tredje vanligste dødsårsaker hos menn etter lunge og leverkreft, og den femte i kvinner. For lokalt avansert mage kreftpasienter, er 5-års overlevelse under 20%, og det er ca 30% for de som gjennomgår kirurgisk behandling. Selv etter å ha tatt kurative resections, kan bare 30-50% av pasientene som overlever etter 5 år [8, 9]. Når det gjelder behandling for magekreft, er kirurgi regnes som den beste måten for å oppnå gode resultater [10]. Men det er fortsatt mange utfordringer for gastrointestinale leger å erobre. Det er anslått at minst 80% av pasientene gjenta seg sykdom, selv etter at de tok helbredende mage resections. Tidligere studier prøvd å finne ut klinikken-patologiske faktorer og sosiodemografiske karakteristika forbundet med stor grad av tilbakefall. Disse studiene hadde trukket motstridende resultater med hensyn til uavhengige prognostiske faktorer som påvirker overlevelse av pasienter med GC [1].
Para metoder som inkluderer den eksponentielle, Weibull, log-normal, gamma og ekstrem verdi distribusjoner har vært mye brukt i montering av overlevelsesdata [ ,,,0],11]. Cox semiparametrisk metode [12] er også blitt brukt i stor utstrekning for å modellere slike data. Disse metodene presenteres å gjøre rede for forholdet mellom overlevelse og noen ledsagende variabler som alder, kjønn, familiehistorie med magekreft, eller diagnostiske egenskaper. Egentlig, i medisinske fag, forskere lene å bruke Cox semi-parametrisk metode i stedet for parametriske metoder for å analysere overlevelsesdata. For eksempel var det studier som har blitt gjort for å vurdere effekten av klinikken-patologiske og demografiske faktorer på overlevelse av pasienter med magekreft ved hjelp av Cox-modell for å finne relevant sammenheng mellom overlevelse og variablene [13-15]. Hovedgrunnen er at det synes å være færre forutsetninger i bruk av Cox semi-parametrisk metode. I noen tilfeller kan imidlertid parametriske metoder gir mer nøyaktige estimater [16, 17]. Mange av de parametriske modeller som Weibull akselereres svikt tid modeller. Weibull tillater mer fleksibilitet enn den Cox semiparametrisk modell, fordi den tilhørende fare hastighet ikke er konstant med hensyn til tid. Vi bruker også maximum likelihood prosess for å estimere de ukjente parametre og dens tolkning og teknikk er kjent for forskere.
I denne studien ønsket vi å evaluere potensielle prognostiske faktorer som kan påvirke overlevelsen av pasienter med magekreft ansette Weibull-modellen og å sammenligne analyseresultater med Cox proporsjonal risikomodell.
Metoder
datakilder
Vi anmeldt sykehus database over 1.814 pasienter med magekreft som gjennomgikk kirurgisk behandling i Tongji sykehus i Wuhan, Kina, i årene 1995 til 2006. Vi retrospektivt gjennomgått sine journaler og ekskluderte 99 pasienter for ufullstendig medisinsk dokument. Til slutt ble 1,715 pasienter inkludert i vår studie. Deretter ble alle pasientene observeres gjennom en programmert fulgt opp planen. Survival informasjonen ble samlet inn gjennom telefonintervjuer med pasienter og /eller deres slektninger som var hjemme på tidspunktet for intervjuet. Denne studien ble godkjent av etikkomiteen av Huazhong University of Science & Technology.
Magekreft stadium ble evaluert i henhold til International Union Against Cancer (UICC) TNM klassifikasjon av ondartede svulster [18]. Overlevelsesanalyse var basert på kliniske og patologiske variabler, som var sub-lag i familiehistorie med GC, histologisk grad (vel, moderat og dårlig differensiering), tumor plassering (øvre, midtre og nedre) i magen, scenen av karsinom (i, II, III, IV), dybde av tumor penetrasjon (T1, T2, T3 og T4) som definert av American Joint Committee on Cancer (AJCC), N formene på bakgrunn av antallet metastatiske lymfeknuter (pN0: 0, PN1: 1-6, pN2: 7-15, pN3: > 15) som er definert av International Union Against Cancer (UICC) og det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) i femte utgaven av TNM system i 1997 [19] statistisk analyse.
statistikk beregninger ble utført ved hjelp av statistisk programvare SAS, versjon 9.1. Kvantitativ resultatet ble uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik (SD). Univariat analyse ble utført ved hjelp av Kruskal-Wallis og t
test. Forskjeller på P
< 0,05 ble betraktet som signifikant. Kovariater som ble identifisert som viktige faktorer i hele univariate analysen ble valgt for multivariat analyse, som ble utført ansette Weibull og Cox proporsjonal risikomodell for å bygge de prognostiske indikatorer for overlevelse hos pasienter med magekreft. En tomt på loggen av den negative log av den estimerte overlevende funksjon mot log tid (ved å angi LLS) ble trukket. LLS tomten kan gi en visuell kontroll av hensiktsmessigheten av Weibull modell for overlevelsesdata [20]. HR (hazard rate) og AIC (Akaike Information Criterion) ble brukt for å sammenligne effektiviteten av modeller mellom Weibull og Cox modell. AIC er et mål på godheten av tilpasning av modellen beregnet som foreslått av Akaike i 1974 [21] og er en praktisk måte for handel av kompleksiteten av en estimert modell for hvor godt modellen passer til dataene. Lavere AIC indikerer bedre sannsynlighet.
Resultater
Kliniske og patologisk funksjoner
Pasient egenskaper ble beskrevet i tabell 1. Totalt antall 1715 pasienter med magekreft inngått denne studien, 465 (27,1%) var kvinner og 1250 (72,9%) mann. Gjennomsnittsalderen ved diagnose var 57,5 ​​± 10,9 år (= 21 ~ 90 år). Bevis på familiens historie og forhistorie GC ble sett av 284 pasienter (16,6%) og 457 pasienter (26,6%) hhv. Av alle pasientene, 1315 pasienter (78,8%) hadde svulst størrelse ≥40 mm, 492 pasienter (28,7%) diagnostisert med stadium IV magekreft. Svulster ble plassert i nedre tredjedel magen i 1086 pasienter (63,3%), i midtre tredjedel av magen i 281 pasienter (16,4%), i øvre tredjedel magen i 193 pasienter (11,3%), og hele mage 155 pasienter ( 9,0%). Blant alle pasientene, 809 (47,8%) pasienter fikk helt eradicative grad av kirurgi. Svulster ble klassifisert som vel differensiert i 521 pasienter (30,3%), moderat differensierte i 253 pasienter (14,8%), og dårlig differensiert i 941 pasienter (54,9%). Spredning til lymfeknuter definert av AJCC klassifikasjoner inkluderte 629 pasienter med N0 kategori, 717 pasienter med N1 kategori, 272 pasienter med N2 kategorien, og 97 pasienter med N3 kategori. AJCC T1 om dybden av invasjon ble identifisert i 145 pasienter (8,5%), AJCC T2 i 879 pasienter (51,3%), AJCC T3 i 549 pasienter (32,0%), og AJCC T4 hos 142 pasienter (8,3%). Tabell 1 Clinic -pathological karakteristikk av pasienter med magekreft
Faktorer
kategorier
No. av pasientene (%)
P
verdi Book Kjønn
Kvinne
465 (27,1)
0,301
Mann fra 1250 (72,9)
alder
57,5 ​​± 10,9
< 0,001
Past medisinsk historie
Ingen
1258 (73,4)
0,022
Ja
457 (26,6)
Familiehistorie med magekreft
Ingen
1431 (83,4)
0,431
Ja
284 (16,6)
plassering av svulst
Nedre tredje
1086 (63,3)
< 0,001
Middle tredje
281 (16,4)
Øvre tredje
193 (11,3)
Hele magen
155 (9,03)
Eradicative grad av kirurgi
Helt
809 (47,8)
< 0,001
Relativt
473 (27,6)
Palliativ
433 (25,2)
Tumor størrelse (mm)
< 40
364 (21,2)
< 0,001
≥40
1315 (78,8)
Stage
jeg
301 (17,5)
< 0,001
II
425 (24,8)
III
497 (29,0)
IV
492 (28,7)
Kombinert evisceration
Ingen
1323 (77,1)
<0,001
Ja
392 (22,9)
Histologisk klasse
Vel differensiert
521 (30,3)
< 0,001
Moderat differensiert
253 (14,8)
Dårlig differensiert
941 (54,9)
Dybde invasjon
T1
145 (8,5)
< 0,001
T2
879 (51,3)
T3
549 (32,0)
T4
142 (8,3)
lymfeknutestatus
N0
629 (36,7)
< 0,001
N1
717 (41,8)
N2
272 (15,9)
N3
97 (5,7)
T1, invaderer Tumor lamina propria eller submucosa,
T2, Tumor invaderer muskularis propria eller subserosa;
T3 : Tumor trenge serosa uten invasjon av tilstøtende strukturer,
T4: Tomour invaderer tilstøtende strukturer,
N0, metastaser i 0 regionale lymfeknuter,
N1, metastaser i en til seks regionale lymfeknuter;
N2 , metastaser i 7 til 15 regionale lymfeknuter.
N3, metastase i mer enn 15 regionale lymfeknuter
Fordeling av overlevelsestiden
Vanligvis et første skritt i analysen av overlevelsesdata er estimering av fordelingen av overlevelsestiden. Figur 1 viser grafen til log (-log (estimert overlevelsesfunksjonen)) mot log (feil tid), LLS dvs. plot. Dersom Weibull-modellen er hensiktsmessig, bør LLS kurve være en rett linje som ikke nødvendigvis gå gjennom origo. Dette er fordi S (t) = exp (- (la t) ^ a) holder hvis -log S (t) = (la t) ^ a, eller hvis log (-log S (t)) = a log (la ) + alpha log t. Helningen på linjen i LLS tomten er Weibull form parameter alfa og skjærings er alfa log (la). I denne studien, ser lls plottet tilnærmet lineær grafisk som antyder at overlevelsen-tidsfordelingen vurderes er Weibull. Videre er verdien av skjærings og skala var -3,324 og 1,362, respektivt, og alfa-verdien er 0,734 gitt fra SAS resultater. . Figur 1 Logg negativ Logg overlevende funksjons estimater
Multivariate Weibull og Cox analyse av prognostiske faktorer
I univariat analyse, alder (P
< 0,001), tidligere medisinsk historie (P
= 0,022) , tumorstørrelse (P
< 0,001), histologisk grad (P
< 0,001), tumor plassering (P
< 0,001), eradicative grad av kirurgi (P
< 0,001) , tumorstadium (P
< 0,001), kombinert sløying (P
< 0,001), dybde av invasjon (P
< 0,001), og lymfeknute status (P
< 0,001 ) ble funnet signifikante faktorer som har innflytelse på total overlevelse i alle gastrisk kreft pasienter som gjennomgikk kirurgisk behandling (tabell 1). Variabler vist seg å være av statistisk signifikans i univariate overlevelsesanalyse ble videre vurdert av Weibull og Cox multivariat analyse. Ifølge resultatene fra begge Cox og Weibull modell pasienter med tidligere historie av å ha magekreft hadde dødsrisikoen økt betydelig på sikt av hazard ratio i Cox regresjon og Weibull-modellen etterfulgt av dårlig differensiert og moderat differensiert i histologisk grad (P
< 0,05). Eradicative grad av kirurgi, patologisk stadium, dybde av tumorinvasjon og plasseringen av svulsten ble også identifisert som uavhengige prognostiske faktorer funnet signifikant. Alder er vesentlig i Weibull-modell, men ubetydelig i Cox modell for multivariabel analyse (tabell 2, 3). Verken Cox eller Weibull-modellen i både univariat og multivariat analyse viser noen bevis om signifikante forskjeller i kjønn og familiehistorie med kreft. I multivariate modeller, Weibull-modellen hadde den beste passform med hensyn til lavere AIC (tabell 3) .table 2 multivariat analyse av Weibull parametrisk modell med prognostiske faktorer
Egenskaper

β
χ
2
verdi


P
value

Intercept
0.76
0.53
0.467
Age
-0.03
6.27
0.012
Past medisinsk historie
-0,11
7.13
0,008
Plassering av svulst -
25.40
< 0,001
Nedre tredje
0,40
8,83
0.003
Middle tredje
0,41
7,34
0,007
Øvre tredje
-0,17
1,08
0,299
Hele magen *
0
- -
eradicative grad av kirurgi -
20.62
< 0,001
Helt
1.00
83.46
< 0,001
Relativt
0,91
42.27
< 0,001
Palliativ *
0 -
-
Histologisk grade -
12.51
0,002
Vel differensiert
-0,08
0,80
< 0,001
Moderat differensiert
0,34
9,30
0,082
Dårlig differensiert *
0 -
-
Dybde invasjon -
49.11
< 0,001
T1
0,77
10.55
0,001
T2
0,22
2,48
0,115
T3
0,21
2.29
0,130
T4 *
0 -
-
Stage -
22.41
< 0,001
jeg
0,62
8,27
0,004
II
0,76
21,22
< 0,001
III
0,27
6,23
0,013
IV *
0 -
- product: * står for en kontrollgruppe, og resten sammenligne med kontroll
Tabell 3 multivariat analyse av Cox og Weibull-modellen med prognostiske faktorer
Kjennetegn
Cox (AIC = 4534,21)
Weilbull (AIC = 1693,28)

HR (KI: 95%)
HR (KI: 95%)
Age
1,01 (0,98 til 1,03)
1,03 * (01.01 til 01.06 )
Past medisinsk historie
Ingen
en
1 Ja
1,17 * (1,03 til 1,33)
1,22 * (1,05 til 1,40)
plassering av tumor
Nedre tredje
en
1 Midt tredje
0,93 (0,74 til 1,18)
0,99 (0,86 til 1,25)
Øvre tredje
1,47 * (1,12 til 1,93)
1,35 * (1.19-1.53)
Hele magen
1,45 * (1.08-1.93)
1,47 * (1.21-1.75)
eradicative grad av kirurgi
Helt
1
1 Relativt
1,03 (0,77 til 1,39)
1,79 * (1,64 til 1,92)
Palliativ
2,16 * (1,71 til 2,73)
4,07 * (3,85 til 4,34 )
Histologisk klasse
Vel differensiert
en
1 Moderat differensiert
1,12 * (01.05 til 01.19)
1,14 * (01.08 til 01.24)
dårlig differensiert
1,25 * (1,18-1,33)
1,34 * (1,17 til 1,55)
Dybde invasjon
T1
en
1 T2
1,97 * (1,53 til 2,54 )
2,40 * (2.10-2.53)
T3
2,19 * (1.68-2.86)
2,77 * (2.53-2.96)
T4
2,50 * (1.82-3.44)
3,15 * (3,20 til 3,99)
Stage
jeg
en
1 II
0,97 (0,57 til 1,63)
1,15 (0,91 til 1,42)
III
1,57 (0,97 til 2,56)
1,93 * (1.66-2.25)
IV
2,06 * (1.21-3.51)
3,03 * (2.76-3.80) product: * signifikant på 5% nivå
HR, hazard ratio; KI, konfidensintervall
AIC, Akaike informasjon kriterium
Diskusjon
I feltet for medisinske fag, forskere er interessert i å estimere overlevelse modell med vektoren av forklaringsvariabler ved hjelp av Cox proporsjonal risikomodell mer enn parametriske modeller. Når du driver overlevelsesanalyse ansette Cox-modell, er det nødvendig å kontrollere de underliggende forutsetningene. Cox modellen forutsetter at endringer i nivåene av de uavhengige variablene vil produsere forholdsmessige endringer i fare funksjon, uavhengig av tid. Dessuten forutsetter det en log-lineær sammenheng mellom fare funksjon og tid og en rekke metriske og /eller ikke-metriske variabler. I virkeligheten er imidlertid forutsetninger som Cox modellering kreves kanskje ikke være sannsynlig i mange situasjoner, [22], spesielt i biomedisinske felt. Dersom disse forutsetningene ikke holder, vil Cox modellen føre til upålitelige konklusjoner. Dessverre, ifølge Altman gjennomgang av overlevelse analyser i kreft tidsskrifter, bare 5 prosent av alle studier ved hjelp av Cox modellen sjekke hvilke forutsetninger [23]. I mellomtiden hadde ulike para modeller som Weibull og lognormale blitt utviklet for å analysere overlevelsesdata. Disse modellene kan gi tolkningen basert på bestemte distribusjoner for overlevelse uten trenger proporsjonale fare forutsetninger. Hvis overlevelsestider er Weibull eller eksponentielt fordelt, analyse ved hjelp av parametriske metoder er mer kraftfull [16]. Dette betyr under visse omstendigheter, kan para modeller som Weibull, eksponentiell og log-normal lokke fram mer nøyaktige resultater enn Cox modell. Siden befolkningen overlevelsestider er vanligvis eksponentielt eller Weibull distribuert innen medisin, derfor vil en parametrisk modell være mer effektive og enklere å angi enn den tilsvarende semiparametric eller nonparametric en og er mer fleksibel som det gir enkel inkorporering av kovariater. Flere studier som gjelder para modeller for å vurdere prognostiske faktorer som påvirker overlevelse av pasienter med kreft bevise at para modellene har fordeler fremfor Cox modell [16, 24].
Hensikten med denne studien var å utforske den komparative ytelsen til Weibull-modellen og Cox modellen i en overlevelsesanalyse av pasienter med magekreft. Vi brukte Akaike Information Criterion (AIC) for å evaluere de to modellene. I en nylig gjennomgang av overlevelsesanalyser, ble det funnet at mange studier har indikert kliniske og patologiske karakteristika for pasienter som forklarende variabler med hensyn til overlevelse [25-27]. I denne studien undersøker vi effekten av alder på diagnose, kjønn, familiehistorie med kreft, tidligere medisinsk historie, plasseringen av svulst, tumor størrelse, eradicative grad av kirurgi, dybde av tumorinvasjon, patologisk stadium, histologisk grad og lymfeknute status på overlevelsestid. Både Weibull og Cox multivariat analyse viste at med fortiden historie av å ha magekreft, hadde pasienter betydelig økt risiko for død etterfulgt av dårlig differensiert og moderat differensiert i histologisk grad. I tillegg ble eradicative grad av kirurgi, patologisk stadium, dybde av tumor invasjon og plassering av tumor identifisert som selvstendige prognostiske faktorer av pasienter med GC også. I våre resultater, kjønn viste ingen effekt på overlevelse. Men, noen studier funnet at bedre overlevelse for kvinner [28], en annen rapportert at gående lavere overlevelse for magekreft blant kvinner [6].
Alder ved diagnose var en sterk og uavhengig kovariat for overlevelse av pasienter med GC, og unge pasienter hadde bedre overlevelse som indikert av tidligere rapport [29]. Tumorstørrelse er en viktig faktor som hadde innvirkning på overlevelsen sannsynligheten for pasienter i univariat analyse, som er lik noen andre studier [30, 31]. Dybde av invasjonen var en annen utestående prognostisk indikator i både univariat og multivariat analyse. Våre funn er i overensstemmelse med tidligere rapporter viste at dybden av invasjon har en innvirkning på pasientens overlevelse [32, 33]. Stage ved diagnose var sterkt assosiert med prognosen i vår studie, som er et funn gjentatt i flere andre studier [34-36]. Tidligere rapporter har vist at antall metastatiske lymfeknuter var en kraftig prediktor for overlevelse. Pasienter med metastaser til 7 eller flere lymfeknuter (N2, N3) hadde en særlig dårligere resultat, i motsetning til pasienter uten lymfeknutemetastaser eller metastaser inn 1 til 6 noder [1, 2, 37]. Men våre funn er ikke i samsvar med det som tidligere er rapportert viste ved multivariat analyse. Videre våre studie resultater antydet at histologisk klassifikasjon var en uavhengig prediktor for overlevelse.
I vår studie, er alder betydelig i Weibull-modellen, men det er uvesentlig i Cox regresjon for multivariat analyse. Cox-modellen vil kun bli brukt når det fare hastigheten er konstant med hensyn til tid, men fra figur 1 i vårt studium kan vi se at overlevelsen-tidsfordelingen var Weibull-fordeling, slik at det er mer nøyaktig å bruke Weibull-modell. Evalueringskriteriene også indikert Weibull-modell for å være mer effektiv i forhold til Cox i multivariat analyse. Funnene viste sterkt Weibull var den perfekte modellen og kan føre til mer presise resultater.
Konklusjoner
Vår studie viste at alder ved diagnose, tidligere medisinsk historie, scene, eradicative grad av kirurgi, histologisk grad, dybde av tumorinvasjon og plasseringen av svulsten var prognostiske faktorer for overlevelse hos pasienter med GC. Det kan konkluderes med at tidlig påvisning av pasienter ved yngre alder og i primærtrinn og histologisk gradering kan ha positiv effekt på pasienter med magekreft og være viktig for å redusere overlevelsestiden. Også fra resultatene av multivariat analyse, sterkt støttet data Weibull-modellen kan lokke fram mer presise resultater som et alternativ til Cox
. Erklæringer
Takk
Forfatterne ønsker å takke Si-Zhe Wang og Yan Guo for manuskript vurdering. Vi takker også Institutt for datastyring av Tongji sykehus for deres hjelp av datainnsamling og Expert Panel på Gastroenterologic Cancer Surgery for sine bidrag til teknisk assistanse.
Forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 12876_2010_536_MOESM1_ESM.bmp Forfatteroriginalfilen for figur 1 Konkurrerende interesser
Forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.

• Gastric utløp obstruksjon på grunn av adenokarsinom i en pasient med Ataxia-Telangiectasia syndrom: en kasuistikk og gjennomgang av literature
• Selenoprotein S (SEPS1) genet -105G > En promoter polymorfisme påvirker mottakelighet for magekreft i den japanske befolkningen