Aplicação do modelo de Weibull para a sobrevivência de pacientes com aplicação cancer

gástrica do modelo de Weibull para a sobrevivência de pacientes com câncer gástrico da arte abstracta
Fundo
pesquisadores nas ciências médicas preferem empregando modelo de Cox para análise de sobrevida. Em alguns casos, no entanto, métodos paramétricos podem fornecer estimativas mais precisas. Neste estudo, foi utilizado modelo de Weibull para analisar os factores de prognóstico em pacientes com câncer gástrico e comparados com Cox.
Métodos
estudamos, retrospectivamente, 1715 pacientes com câncer gástrico. Idade ao diagnóstico, sexo, história familiar, história médica, localização do tumor, tamanho do tumor, grau erradicante de cirurgia, profundidade de invasão tumoral, evisceração combinados, estágio patológico, grau histológico e estado linfonodal foram escolhidos como potenciais factores de prognóstico. modelo de Weibull e Cox foram realizadas com taxa de risco e Informação Akaike Critério (AIC) para comparar a eficiência dos modelos.

Resultados Os resultados de ambos Weibull e Cox indicaram que pacientes com a história passada de ter câncer gástrico tinha o risco de morte aumentou significativamente seguido por pouco diferenciado ou moderadamente diferenciado em grau histológico. grau erradicante de cirurgia, estágio patológico, profundidade de invasão do tumor e localização do tumor também foram identificados como fatores prognósticos independentes encontraram significativa. A idade foi significativa apenas no modelo de Weibull.
Conclusão
A partir dos resultados da análise multivariada, os dados apoiou fortemente a Weibull pode obter resultados mais precisos como uma alternativa para Cox baseado em AIC.
Fundo
gástrica carcinoma (GC) é uma das principais causas de morte por câncer no mundo [1-3], e é o tumor maligno mais comum na Ásia, Europa Oriental e América do Sul [4, 5]. No Japão, o câncer de estômago ocupa o primeiro lugar em mulheres eo segundo lugar em homens com respeito à causa de morte por tumor maligno [6, 7]. Embora a taxa de mortalidade idade-padronizado de GC diminuiu na China agora, ainda é a terceira causa mais comum de morte nos homens depois do câncer de pulmão e fígado, e o quinto nas mulheres. Para pacientes com câncer gástrico localmente avançados, a taxa de sobrevida em 5 anos é inferior a 20% e é cerca de 30% para aqueles submetidos a tratamento cirúrgico. Mesmo depois de tomar ressecções curativas apenas 30-50% dos pacientes podem sobreviver após 5 anos [8, 9]. Em termos de tratamento para o câncer gástrico, a cirurgia é considerada como a melhor forma para alcançar bons resultados [10]. No entanto, ainda existem muitos desafios para os médicos gastrointestinais para conquistar. Estima-se que pelo menos 80% dos pacientes com reincidência da doença, mesmo depois de terem tomado ressecções gástricas curativos. Estudos anteriores tentou descobrir fatores clínico-patológico e características sócio-demográficas associadas à alta taxa de recorrência. Estes estudos tinha desenhado resultados conflitantes com relação a fatores prognósticos independentes que afectam a sobrevivência de pacientes com GC [1].
Métodos paramétricos, que incluem a exponencial, Weibull, lognormal, gama e valor extremo têm sido amplamente utilizados em dados de sobrevivência de montagem [ ,,,0],11]. Cox método semi-paramétrico [12] também tem sido amplamente utilizado para modelar tais dados. Estes métodos são apresentados para explicar a relação entre a sobrevivência e algumas variáveis ​​concomitantes, tais como a idade, sexo, história familiar de cancro gástrico, ou características de diagnóstico. Na verdade, nas ciências médicas, os pesquisadores se inclinar para usar Cox método semi-paramétrica, em vez de métodos paramétricos para analisar dados de sobrevivência. Por exemplo, houve estudos que têm sido feitos para avaliar o efeito de fatores clínico-patológicos e demográficos na sobrevida de pacientes com câncer de estômago usando modelo de Cox para encontrar relações pertinentes entre o tempo de sobrevida e as variáveis ​​[13-15]. A razão principal é que não parecem ser menos pressupostos na utilização de Cox método semi-paramétrico. Em algumas circunstâncias, no entanto, métodos paramétricos podem fornecer estimativas mais precisas [16, 17]. Muitos dos modelos paramétricos tais como Weibull são acelerados modelos de tempo de falha. Weibull permite mais flexibilidade do que o modelo de Cox semi-paramétrico porque a taxa de risco associados não é constante em função do tempo. Além disso, usamos processo de máxima verossimilhança para estimar os parâmetros desconhecidos e sua interpretação e técnica são familiares para os investigadores.
Neste estudo, objetivou-se avaliar os potenciais factores de prognóstico que podem afetar a sobrevivência de pacientes com câncer gástrico empregando modelo de Weibull , e comparar os resultados analíticos com o modelo de riscos proporcionais de Cox.
Métodos
fontes de dados
Nós revisados ​​banco de dados hospitalar de 1.814 pacientes com câncer gástrico submetidos a tratamento cirúrgico no hospital Tongji em Wuhan, China, durante os anos de 1995 a 2006. Foram analisados ​​retrospectivamente os prontuários médicos e excluídos 99 pacientes por documento médico incompleto. Finalmente, 1.715 pacientes foram incluídos em nosso estudo. Depois disso, todos os pacientes foram observados através de uma programação de seguimento programada. Sobrevivência informação foi recolhida através de entrevistas por telefone com os pacientes e /ou seus parentes que estavam em casa no momento da entrevista. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Huazhong Universidade de Ciência &Ética; Tecnologia.
Estágio do câncer gástrico foi avaliada de acordo com a União Internacional Contra o Câncer (UICC) classificação TNM de tumores malignos [18]. A análise de sobrevida foi baseada nas variáveis ​​clínicas e patológicas, que foram sub-camadas na história familiar de GC, grau histológico (bem, moderadamente e mal diferenciação), localização do tumor (superior, médio e inferior) no estômago, a fase do o carcinoma (I, II, III, IV), a profundidade de penetração do tumor (T1, T2, T3, e T4), tal como definido pela American Joint Committee on Cancer (AJCC), categorias de N sobre a base do número de nodos linfáticos metastáticos (pN0: 0, pN1: 1-6, pN2: 7-15, PN3: > 15) definida pela União Internacional Contra o Câncer (UICC) e American Joint Committee on Cancer (AJCC), na 5ª edição do TNM sistema em 1997 [19].
Análise estatística
cálculos estatísticos foram realizados utilizando software estatístico SAS, versão 9.1. resultado quantitativo foi expressa como a média ± desvio padrão (SD). A análise univariada foi realizada utilizando o teste de Kruskal-Wallis e t
teste. Diferenças em P Art < 0,05 foram considerados significativos. Co-variáveis ​​que foram identificados como fatores significativos em toda a análise univariada foram selecionadas para análise multivariada, a qual foi realizada empregando de Weibull e Cox modelo de riscos proporcionais para construir os indicadores prognósticos de sobrevida em pacientes com câncer gástrico. A trama do log do log negativo da função de sobrevivência estimada contra o tempo log (especificando LLS) foi desenhado. plot LLS pode fornecer uma verificação visual da adequação do modelo de Weibull para os dados de sobrevivência [20]. HR (taxa de risco) e da AIC (Akaike Critério de Informação) foram utilizados para comparar a eficiência dos modelos entre Weibull eo modelo de Cox. A AIC é uma medida da qualidade do ajuste do modelo estimado que o proposto pela Akaike em 1974 [21] e é uma forma prática de negociação fora a complexidade de um modelo estimado contra o quão bem o modelo se ajusta aos dados. Lower AIC indica uma melhor probabilidade.

Resultados As características clínicas e patológicas
características dos pacientes foram detalhados na Tabela 1. Um total de 1715 pacientes com câncer gástrico entraram com este estudo, 465 (27,1%) eram mulheres e 1.250 (72,9%) homens. A média de idade no momento do diagnóstico foi de 57,5 ​​± 10,9 anos (variação = 21 ~ 90 anos). Evidência de história familiar e história passada de GC foram observados em 284 pacientes (16,6%) e 457 pacientes (26,6%), respectivamente. Do total de pacientes, 1315 pacientes (78,8%) tiveram o tamanho do tumor ≥40 mm, 492 pacientes (28,7%) diagnosticadas com estágio IV de câncer gástrico. Os tumores foram localizados no terceiro estômago inferior em 1086 pacientes (63,3%), no terço médio do estômago em 281 doentes (16,4%), no terço superior do estômago em 193 doentes (11,3%), e estômago inteiro 155 pacientes ( 9,0%). Entre todos os pacientes, 809 (47,8%) pacientes receberam grau totalmente erradicante da cirurgia. Os tumores foram classificados como bem diferenciados em 521 pacientes (30,3%), moderadamente diferenciados em 253 pacientes (14,8%) e pouco diferenciado em 941 pacientes (54,9%). comprometimento dos linfonodos definido pela classificação AJCC incluiu 629 pacientes com categoria N0, 717 pacientes com categoria N1, 272 pacientes com categoria N2, e 97 pacientes com categoria N3. AJCC T1 sobre a profundidade da invasão foi identificada em 145 pacientes (8,5%), AJCC T2 em 879 pacientes (51,3%), AJCC T3 em 549 pacientes (32,0%), e AJCC T4 em 142 pacientes (8,3%). Tabela 1 Clinic características Patológica dos pacientes com câncer gástrico
Fatores
Categorias
No. dos pacientes (%)
P valor
Sexo Feminino

465 (27,1)
0,301
Masculino
1250 (72,9)
idade
57,5 ​​± 10,9 Art < 0,001
história médica anterior
Sem
1258 (73,4)
0,022
Sim
457 (26,6)
A história familiar de câncer gástrico
Sem
1431 (83,4)
0,431
Sim
284 (16,6)
Localização de tumor
Lower terceiro
1086 (63,3)
< 0,001
Oriente terceira
281 (16,4)
terço superior
193 (11,3)
estômago inteiro de 155 (9,03)
grau erradicante de cirurgia
Totalmente
809 (47,8) Art < 0,001
relativamente
473 (27,6)
Paliativos
433 (25,2)
tamanho do tumor (mm) Art < 40
364 (21,2) Art < 0,001
≥40
1315 (78,8)
Stage
I
301 (17,5) Art < 0,001
II
425 (24,8)
III
497 (29,0)
IV
492 (28,7)
evisceração Combinado
Sem
1323 (77,1) Art < 0,001
Sim
392 (22,9)
histológica grau
Bem diferenciado
521 (30,3) Art < 0,001
moderadamente diferenciado
253 (14,8)
pouco diferenciado
941 (54,9)
profundidade de invasão
T1
145 (8.5) Art < 0,001
T2
879 (51,3)
T3
549 (32,0)
T4
142 (8.3)
linfonodos estatuto
N0
629 (36,7) Art < 0,001
N1
717 (41,8)
N2
272 (15,9)
N3
97 (5,7)
T1, tumor que invade lâmina própria ou submucosa;
T2, tumor que invade muscular própria ou subserosa;
T3 : tumor penetrar serosa, sem invasão de estruturas adjacentes;
T4: Tomour invade estruturas adjacentes;
N0, Metástase em 0 linfonodos regionais;
N1, metástase em 1 a 6 linfonodos regionais;
N2 , metástase em 7 a 15 nódulos linfáticos regionais;.
N3, metástase em mais de 15 nódulos linfáticos regionais
distribuição do tempo de sobrevivência
Normalmente, um primeiro passo na análise de dados de sobrevivência é a estimativa de a distribuição do tempo de sobrevivência. A Figura 1 mostra o gráfico do log (-log (função de sobrevivência estimada)) contra log (tempo de falha), ou seja, LLS trama. Se o modelo de Weibull é apropriado, a curva de LLS deve ser uma linha reta que não necessariamente percorrer a origem. Isto é porque s (t) = exp (- (La t) ^ alfa) é válida se -log s (t) = (La t) ^ alfa, ou se o log (S -log (t)) = log alfa (la ) + log t alfa. A inclinação da linha na trama LLS é o parâmetro de forma de Weibull alfa e a intercepção é o log alfa (la). Neste estudo, a trama LLS parece aproximadamente linear graficamente o que sugere que a distribuição do tempo de sobrevivência é considerado Weibull. Além disso, o valor de intercepção e de escala foram -3,324 e 1,362, respectivamente, eo valor alfa é 0,734 dada a partir dos resultados do SAS. . Figura 1 Log de estimativas de função sobrevivente Entrar negativo
multivariada Weibull e Cox Análise de fatores prognósticos
Na análise univariada, a idade (P Art < 0,001), história médica (P
= 0,022) , o tamanho do tumor (P Art < 0,001), grau histológico (P Art < 0,001), localização do tumor (P Art < 0,001), grau erradicante da cirurgia (P Art < 0,001) , estágio do tumor (P Art < 0,001), evisceração combinado (P Art < 0,001), profundidade da invasão (P Art < 0,001), e linfonodo status (P Art < 0,001 ) foram encontrados fatores importantes que têm influência sobre a sobrevida global em todos os pacientes com câncer gástrico submetidos a tratamento cirúrgico (Tabela 1). Variáveis ​​apresentadas como sendo de significância estatística na análise de sobrevida univariada foram ainda avaliadas por Weibull e análise multivariada de Cox. De acordo com os resultados de ambos os pacientes modelo de Cox e Weibull com a história passada de ter câncer gástrico tinha o risco de morte aumentou significativamente em termos de taxa de risco de regressão de Cox e modelo Weibull seguido por pouco diferenciado e moderadamente diferenciados em grau histológico (P
< 0,05). grau erradicante de cirurgia, estágio patológico, profundidade de invasão do tumor e localização do tumor também foram identificados como fatores prognósticos independentes encontraram significativa. A idade é significativa no modelo de Weibull, mas insignificante em modelo de Cox para análise multivariada (Tabela 2, 3). Nem Cox nem modelo de Weibull na análise univariada e multivariada mostram qualquer evidência sobre a diferença de sexo e história familiar de câncer. Em modelos multivariados, o modelo Weibull teve o melhor ajuste em relação ao diminuir AIC (Tabela 3) análise .table 2 multivariada de modelo paramétrico Weibull com fatores prognósticos
Características

β
χ Página 2
valor


P
value

Intercept
0.76
0.53
0.467
Age
-0.03
6.27
0.012
Past histórico médico
-0,11
7,13
0,008
Localização de tumor
- 25,40 Art < 0,001
Lower terceiro
0,40
8,83
0.003
Oriente terceira
0,41
7,34
0,007
terço superior
-0,17
1,08
0,299
estômago inteiro *
0
-
- erradicante grau de cirurgia
- 20,62 Art < 0,001
Totalmente
1,00
83,46 Art < 0,001
relativamente
0,91
42,27 Art < 0,001
Paliativos *
0
- - classificação histológica
- 12,51
0,002
Bem diferenciada
-0.08
0,80 Art < 0,001
moderadamente diferenciado
0,34
9,30
0,082
pouco diferenciado *
0
- -
profundidade de invasão
- 49.11 Art < 0,001
T1
0,77
10,55
0,001
T2
0,22
2,48
0,115
T3
0,21
2,29
0,130
T4 *
0 viajantes -
- Stage
- 22,41
< 0,001
I
0,62
8,27
0,004
II
0,76
21.22 Art < 0,001
III
0,27
6,23
0,013
IV *
0 viajantes -
- * representa um grupo de controle, eo resto comparar com o controle
Tabela 3 a análise multivariada do modelo de Cox e Weibull com fatores prognósticos
Características
Cox (AIC = 4.534,21)
Weilbull (AIC = 1.693,28)

HR (CI: 95%)
HR (CI: 95%)
idade
1,01 (0,98-1,03)
1,03 * (1,01-1,06 )
história médica anterior
Sem
1 | 1 | Sim
1,17 * (1,03-1,33)
1,22 * (1,05-1,40)
Localização de tumor
Lower terceiro
1 | 1 | Médio terceira
0,93 (0,74-1,18)
0,99 (0,86-1,25)
terço superior
1,47 * (1.12-1.93)
1,35 * (1.19-1.53)
estômago inteiro de 1,45 * (1.08-1.93)
1,47 * (1.21-1.75)
grau erradicante de cirurgia
Totalmente
1
1 | relativamente
1,03 (0,77-1,39)
1,79 * (1.64-1.92)
Paliativos
2,16 * (1.71-2.73)
4,07 * (3,85-4,34 )
histológica grau
Bem diferenciado 1 | 1 | moderadamente diferenciado
1,12 * (1.05-1.19)
1,14 * (1.08-1.24)
Pouco diferenciado
1,25 * (1,18-1,33)
1,34 * (1,17-1,55)
profundidade de invasão
T1
1 | 1 | T2
1,97 * (1,53-2,54 )
2,40 * (2.10-2.53)
T3
2,19 * (1.68-2.86)
2,77 * (2.53-2.96)
T4
2,50 * (1.82-3.44)
3,15 * (3.20-3.99)
Stage
I
1 | 1 | II
0,97 (0,57-1,63)
1,15 (0,91-1,42)
III
1,57 (0,97-2,56)
1,93 * (1,66-2,25)
IV
2,06 * (1,21-3,51)
3,03 * (2,76-3,80)
* significativo a a 5% de nível de
RH, taxa de risco; CI, intervalo de confiança
AIC, Discussão Akaike critério de informação
No campo das ciências médicas, os pesquisadores estão interessados ​​em estimar o modelo de sobrevivência com o vector de variáveis ​​explicativas usando Cox modelo de risco proporcional de mais de modelos paramétricos. No âmbito da análise de sobrevivência empregando modelo de Cox, é necessário verificar os pressupostos subjacentes. modelo de Cox assume que as alterações nos níveis das variáveis ​​independentes produzirá mudanças proporcionadas em função de risco, independente do tempo. Além disso, ele assume uma relação log-linear entre a função de risco e o tempo e qualquer número de variáveis ​​métricas e /ou não métricas. Na verdade, no entanto, pressupostos que Cox riscos proporcionais de modelagem necessários podem não ser plausível em muitas situações [22], em especial no campo da biomedicina. Se estes pressupostos não se mantenha, o modelo de Cox vai levar a conclusões pouco confiáveis. Infelizmente, de acordo com a avaliação da sobrevivência de Altman análises em revistas de câncer, apenas 5 por cento de todos os estudos que utilizam o modelo de Cox verificar os pressupostos subjacentes [23]. No entanto, vários modelos paramétricos tais como Weibull e lognormal tinha sido desenvolvido para analisar os dados de sobrevivência. Estes modelos podem fornecer a interpretação com base em distribuições específicas para o tempo de sobrevivência sem precisar as premissas de risco proporcional. Se os tempos de sobrevivência são Weibull ou distribuído exponencialmente, a análise usando métodos paramétricos é mais poderoso [16]. Isto significa que, em determinadas circunstâncias, modelos paramétricos como Weibull, Exponencial e Lognormal pode obter resultados mais precisos do modelo de Cox. Desde os tempos de sobrevivência da população são geralmente de forma exponencial ou Weibull distribuídos no campo da medicina, por conseguinte, um modelo paramétrico será mais eficiente e mais fácil para especificar que a semiparamétrica ou não paramétrico correspondente e são mais flexíveis, uma vez que permite a fácil incorporação de co-variáveis. Vários estudos que aplicam modelos paramétricos para avaliar fatores prognósticos que afetam o tempo de sobrevivência de pacientes com câncer de provar que modelos paramétricos oferecem vantagens sobre o modelo Cox [16, 24].
O objetivo deste estudo foi explorar o desempenho comparativo do modelo de Weibull e Cox modelo em uma análise de sobrevivência de pacientes com câncer gástrico. Usamos Akaike Information Criterion (AIC) para avaliar os dois modelos. Em uma recente revisão da análise de sobrevivência, verificou-se que muitos estudos têm indicado características clínicas e patológicas de pacientes como variáveis ​​explicativas em relação à sobrevivência [25-27]. Neste estudo, nós investigamos os efeitos da idade no momento do diagnóstico, sexo, história familiar de câncer, história médica, localização do tumor, tamanho do tumor, grau erradicante de cirurgia, profundidade de invasão do tumor, estágio patológico, grau histológico e estado linfonodal no tempo de sobrevivência. Ambos Weibull e Cox análise multivariada mostrou que com a história passada de ter câncer gástrico, os pacientes tinham aumentado significativamente o risco de morte seguido pelo pouco diferenciado e moderadamente diferenciados em grau histológico. Além disso, o grau erradicante de cirurgia, estágio patológico, profundidade de invasão do tumor e localização do tumor foram identificados como fatores prognósticos independentes de pacientes com GC também. Em nossos resultados, sexo não mostrou impacto sobre a taxa de sobrevivência. Mas, alguns estudos descobriram que uma melhor taxa de sobrevivência para as mulheres [28], outra relatou que a sobrevivência consistentemente mais baixa para câncer de estômago entre as mulheres [6].
Idade ao diagnóstico foi de uma co-variável forte e independente para a sobrevivência de pacientes com GC, e pacientes jovens tiveram melhor sobrevida conforme indicado pelo relatório anterior [29]. O tamanho do tumor é um factor significativo que teve impacto sobre a probabilidade de sobrevivência de pacientes na análise multivariada, que é semelhante a outros estudos [30, 31]. Profundidade de invasão foi outro indicador de prognóstico excelente em análise uni e multivariada. Nossa conclusão está em conformidade com os relatórios anteriores mostraram que a profundidade da invasão tem uma influência na sobrevida do paciente [32, 33]. Estágio no momento do diagnóstico foi fortemente associada com o prognóstico em nosso estudo, que é um achado repetida em vários outros estudos [34-36]. Relatórios anteriores demonstraram que o número de nódulos linfáticos metastáticos era um poderoso preditor de sobrevivência. Os pacientes com metástases para 7 ou mais linfonodos (N2, N3) teve um resultado pior nomeadamente ao contrário de pacientes sem metástases em linfonodos ou metástases em 1 a 6 nós [1, 2, 37]. No entanto, nossas descobertas não são consistentes com os previamente relatados mostrou por análise multivariada. Além disso, nossos resultados do estudo sugeriram que a classificação histológica foi um preditor independente de sobrevivência.
Em nosso estudo, a idade é significativa no modelo de Weibull, mas é insignificante em regressão de Cox para análise multivariada. modelo de Cox só será usado quando a taxa de risco é constante em relação ao tempo, mas a partir da Figura 1, em nosso estudo, podemos ver que a distribuição do tempo de sobrevivência foi de distribuição de Weibull, por isso é mais preciso usar o modelo Weibull. Os critérios de avaliação também indicada modelo de Weibull para ser mais eficiente em comparação com Cox na análise multivariada. Os resultados mostraram fortemente Weibull foi o modelo perfeito e pode levar a resultados mais precisos.
Conclusões
Nosso estudo mostrou que a idade no momento do diagnóstico, a história passada médica, estágio, grau erradicante de cirurgia, grau histológico, a profundidade de invasão tumoral e localização do tumor foram fatores prognósticos de sobrevida em pacientes com GC. Pode concluir-se que a detecção precoce de pacientes de idade mais jovem e em estágios primários e grau histológico pode ter efeito positivo em doentes com cancro do estômago e ser importante para diminuir o tempo de sobrevivência. Além disso, a partir dos resultados da análise multivariada, os dados apoiou fortemente o modelo de Weibull pode obter resultados mais precisos como uma alternativa para Cox.
Declarações
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer Si-Zhe Wang e Yan Guo para a revisão do manuscrito. Agradecemos também o departamento de gestão de dados do Hospital Tongji pela ajuda da recolha de dados e do Painel de Peritos sobre gastroenterológico cirurgia de câncer por suas contribuições para a assistência técnica. Arquivos enviados originais
dos autores para imagens
Abaixo estão os links aos arquivos submetidos originais dos autores para imagens. arquivo original '12876_2010_536_MOESM1_ESM.bmp Autores para a figura 1 Competindo interesses
Os autores declaram que não têm interesses conflitantes.

• obstrução da saída gástrica devido ao adenocarcinoma em um paciente com síndrome de ataxia-telangiectasia: relato de caso e revisão da literatura
• Selenoproteína S (SEPS1) gene -105G > Um polimorfismo promotor influencia a susceptibilidade ao câncer gástrico na população japonesa