L'applicazione del modello di Weibull per la sopravvivenza dei pazienti con gastrica cancer

Applicazione del modello di Weibull per la sopravvivenza dei pazienti con cancro gastrico
Abstract
sfondo
ricercatori nel campo delle scienze mediche preferiscono impiegare modello di Cox per analisi di sopravvivenza. In alcuni casi, tuttavia, i metodi parametrici possono fornire stime più accurate. In questo studio, abbiamo utilizzato il modello Weibull per analizzare i fattori prognostici in pazienti con cancro gastrico e confrontato con Cox.
Metodi
Abbiamo retrospettivamente studiato 1715 pazienti con cancro gastrico. Età alla diagnosi, il sesso, la storia familiare, storia medica, localizzazione del tumore, le dimensioni del tumore, eradicative grado di chirurgia, profondità di invasione tumorale, eviscerazione combinato, stadio patologico, grado istologico e lo stato dei linfonodi sono stati scelti come potenziali fattori prognostici. Weibull e Cox modello sono stati eseguiti con tasso di rischio e Akaike Information Criterion (AIC) per confrontare l'efficienza dei modelli.
Risultati
I risultati di entrambi Weibull e Cox indicato che i pazienti con la storia passata di avere cancro gastrico hanno avuto la il rischio di morte è aumentato in modo significativo seguito da scarsamente differenziati o moderatamente differenziato in grado istologico. Eradicative grado di chirurgia, stadio patologico, profondità di invasione del tumore e la localizzazione del tumore sono stati identificati come fattori prognostici indipendenti trovato significativo. Età è stato significativo solo nel modello di Weibull.
Conclusione
Dai risultati delle analisi multivariata, i dati sostenuto con forza la Weibull può suscitare risultati più precisi come alternativa alla Cox sulla base di AIC.
Sfondo
gastrico il carcinoma (GC) è una delle principali cause di morte per cancro nel mondo [1-3], ed è il tumore maligno più comune in Asia, Europa dell'Est e Sud America [4, 5]. In Giappone, il cancro dello stomaco si colloca al primo posto nelle donne e il secondo posto negli uomini per quanto riguarda la causa di morte per tumore maligno [6, 7]. Anche se il tasso di mortalità standardizzato per età dei GC è diminuito in Cina ora, è ancora il terzo più comuni cause di morte negli uomini dopo il cancro del polmone e del fegato, e la quinta nelle donne. Per i pazienti affetti da cancro gastrico localmente avanzato, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 20% ed è circa il 30% per quelli sottoposti a trattamento chirurgico. Anche dopo l'assunzione di resezioni curative, solo il 30-50% dei pazienti possono sopravvivere dopo 5 anni [8, 9]. In termini di trattamento per il cancro gastrico, la chirurgia è considerato come il miglior modo per ottenere buoni risultati [10]. Tuttavia, ci sono ancora un sacco di sfide per i medici gastrointestinali da conquistare. Si stima che almeno il 80% dei pazienti ricorrono malattia anche dopo hanno preso resezioni gastriche curative. Studi precedenti hanno cercato di scoprire i fattori clinica-patologici e le caratteristiche socio-demografiche, associate con alto tasso di recidiva. Questi studi avevano disegnato risultati contrastanti rispetto a fattori prognostici indipendenti che influenzano la sopravvivenza dei pazienti con GC [1].
Metodi parametrici che comprendono l'esponenziale, Weibull, lognormali, gamma e di valore estremo distribuzioni sono stati ampiamente utilizzati nei dati di sopravvivenza di montaggio [ ,,,0],11]. Cox metodo semi-parametrico [12] è stato anche ampiamente utilizzato per la modellazione di tali dati. Questi metodi sono presentati per spiegare la relazione tra la sopravvivenza e alcune variabili concomitanti, come l'età, il sesso, storia familiare di cancro gastrico, o le caratteristiche diagnostiche. In realtà, nelle scienze mediche, i ricercatori magra utilizzare Cox metodo semi-parametrico invece di metodi parametrici per analizzare i dati di sopravvivenza. Per esempio, ci sono stati gli studi che sono stati fatti per valutare l'effetto di fattori clinica-patologici e demografiche sulla sopravvivenza dei pazienti con cancro allo stomaco che utilizzano il modello di Cox per trovare rapporto pertinenti tra il tempo di sopravvivenza e le variabili [13-15]. Il motivo principale è che ci sembrano essere un minor numero di assunzioni nella uso di Cox metodo semi-parametrico. In alcune circostanze, tuttavia, metodi parametrici possono fornire stime più accurate [16, 17]. Molti dei modelli parametrici come Weibull sono accelerati modelli di orario di fallimento. Weibull consente una maggiore flessibilità rispetto al modello Cox semi-parametrica perché il tasso di rischio associato non è costante rispetto al tempo. Inoltre, usiamo la massima verosimiglianza processo per stimare i parametri incogniti e la sua interpretazione e la tecnica sono familiari per i ricercatori.
In questo studio, abbiamo cercato di valutare i potenziali fattori prognostici che possono influenzare la sopravvivenza dei pazienti con cancro gastrico che impiegano modello Weibull e confrontare i risultati analitici con modello di rischio proporzionale di Cox.
Metodi
origini dati
abbiamo esaminato banca dati all'ospedale di 1.814 pazienti con carcinoma gastrico sottoposti a trattamento chirurgico in ospedale Tongji a Wuhan, in Cina, nel corso degli anni 1995 al 2006. Abbiamo retrospettivamente le cartelle cliniche ed esclusi 99 pazienti per documento medico incompleta. Infine, 1.715 pazienti sono stati arruolati nel nostro studio. Successivamente, tutti i pazienti sono stati osservati attraverso una pianificazione seguita-up programmato. Informazioni di sopravvivenza sono state raccolte attraverso interviste telefoniche con i pazienti e /o dei loro parenti che erano in casa al momento del colloquio. Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico della Huazhong University of Science & Tecnologia.
Stadio del cancro gastrico è stata valutata secondo la classificazione TNM Unione Internazionale Contro il Cancro (UICC) di tumori maligni [18]. L'analisi di sopravvivenza è basata sulle variabili cliniche e patologiche, che sono stati sub-strati nella storia familiare di GC, grado istologico (beh, differenziazione moderatamente e scarsamente), localizzazione del tumore (alto, medio e basso) nello stomaco, lo stadio della carcinoma (I, II, III, IV), la profondità di penetrazione del tumore (T1, T2, T3 e T4) come definito dal Joint Committee on Cancer (AJCC), N categorie sulla base del numero di linfonodi metastatici (pN0: 0, pN1: 1-6, pN2: 7-15, pN3: > 15) definito dalla Unione Internazionale contro il Cancro (UICC) e il Joint Committee on Cancer (AJCC) nel 5 ° edizione della TNM sistema nel 1997 [19]
. Analisi statistica
calcoli statistici sono stati eseguiti utilizzando il software statistico SAS, versione 9.1. risultato quantitativo è stato espresso come deviazione standard ± media (SD). L'analisi univariata è stata condotta utilizzando il Kruskal-Wallis e t
test. Le differenze a P
< 0.05 sono stati considerati significativi. Covariate che sono stati identificati come fattori significativi per tutta l'analisi univariata sono stati selezionati per l'analisi multivariata, che è stata eseguita impiegando Weibull e Cox del modello di rischio proporzionale di costruire gli indicatori prognostici di sopravvivenza nei pazienti con cancro gastrico. Una trama del registro del registro negativo della funzione superstite contro il tempo stimato di registro (specificando LLS) è stato redatto. trama LLS in grado di fornire un controllo visivo della adeguatezza del modello Weibull per i dati di sopravvivenza [20]. HR (hazard rate) e l'AIC (Akaike Information Criterion) sono stati utilizzati per confrontare l'efficacia di modelli tra Weibull e modello di Cox. L'AIC è una misura della bontà di adattamento del modello stimato che proposto da Akaike nel 1974 [21] ed è un modo pratico di negoziazione fuori la complessità di un modello stimato contro quanto bene il modello si adatta ai dati. Lower AIC indica una migliore probabilità.
Risultati
caratteristiche cliniche e patologiche
Le caratteristiche dei pazienti sono stati dettagliati nella tabella 1. Un totale di 1715 pazienti con cancro gastrico inseriti a questo studio, 465 (27,1%) erano donne e 1250 (72,9%) l'uomo. L'età media alla diagnosi era di 57,5 ​​± 10,9 anni (range = 21 ~ 90 anni). La prova della storia di famiglia e la storia passata di GC sono stati visti in 284 pazienti (16,6%) e 457 pazienti (26,6%), rispettivamente. Dei pazienti totali, 1315 pazienti (78,8%) hanno avuto dimensioni del tumore ≥40 mm, 492 pazienti (28,7%) con diagnosi di stadio IV di cancro gastrico. I tumori sono stati situati nel terzo inferiore dello stomaco in 1086 pazienti (63,3%), nel terzo medio dello stomaco in 281 pazienti (16,4%), nel terzo superiore dello stomaco in 193 pazienti (11,3%), e l'intero stomaco 155 pazienti ( 9,0%). Tra tutti i pazienti, 809 (47,8%) pazienti hanno ricevuto assolutamente eradicative grado di chirurgia. I tumori sono stati classificati come ben differenziato in 521 pazienti (30,3%), moderatamente differenziato in 253 pazienti (14,8%), e scarsamente differenziate in 941 pazienti (54,9%). coinvolgimento dei linfonodi definita dalla classificazione AJCC incluso 629 pazienti con categoria N0, 717 pazienti con categoria N1, 272 pazienti con categoria N2, e 97 pazienti con categoria N3. AJCC T1 sulla profondità di invasione è stata identificata in 145 pazienti (8,5%), AJCC T2 in 879 pazienti (51,3%), AJCC T3 in 549 pazienti (32,0%), e AJCC T4 in 142 pazienti (8,3%). Tabella 1 Clinic caratteristiche -pathological dei pazienti con cancro gastrico
Fattori
Categorie
No. dei pazienti (%)
P valore
genere
Femminile
465 (27,1)
0.301
Maschio
1250 (72,9)
età
57,5 ​​± 10,9
< 0,001
passato storia medica
No
1258 (73,4)
0.022
Si
457 (26,6)
storia familiare di cancro gastrico
No
1431 (83,4)
0,431
Si
284 (16,6)
sede del tumore
inferiore terzo
1086 (63,3)
< 0,001
Medio terzo
281 (16.4)
Alto terzo
193 (11.3)
intero stomaco
155 (9.03)
Eradicative grado di chirurgia
Assolutamente
809 (47,8)
< 0,001
relativamente
473 (27,6)
palliative 433 (25.2)
Le dimensioni del tumore (mm)
< 40
364 (21.2)
< 0,001
≥40
1315 (78,8)
fase
I
301 (17,5)
< 0,001
II
425 (24,8)
III
497 (29,0)
IV
492 (28,7)
eviscerazione combinato
No
1323 (77,1)
< 0.001
Si
392 (22,9)
istologico grado
ben differenziato
521 (30,3)
< 0,001
differenziata moderatamente
253 (14,8)
scarsamente differenziato
941 (54,9)
profondità dell'invasione
T1
145 (8.5)
< 0,001
T2
879 (51,3)
T3
549 (32,0)
T4
142 (8.3)
linfonodale stato
N0
629 (36,7)
< 0,001
N1
717 (41,8)
N2
272 (15,9)
N3
97 (5.7)
T1, tumore invade la lamina propria o sottomucosa;
T2, tumore invade muscolare propria o sottosierosa;
T3 : Tumore penetrano sierosa senza invasione delle strutture adiacenti;
T4: Tomour invade le strutture adiacenti;
N0, metastasi in 0 linfonodi regionali;
N1, Metastasi in 1 a 6 linfonodi regionali;
N2 , metastasi in 7 a 15 linfonodi regionali;.
N3, metastasi in più di 15 linfonodi regionali
distribuzione del tempo di sopravvivenza
Solitamente, un primo passo nell'analisi dei dati di sopravvivenza è la stima di la distribuzione del tempo di sopravvivenza. La figura 1 mostra il grafico della log (-log (funzione di sopravvivenza stimato)) contro il log (tempo di fallimento), vale a dire LLS trama. Se il modello Weibull è appropriato, la curva LLS dovrebbe essere una linea retta che non necessariamente passare attraverso l'origine. Questo perché S (t) = exp (- (la t) ^ alfa) vale se -log S (t) = (la t) ^ alpha, o se log (S -log (t)) = log alpha (la ) + log alpha t. La pendenza della linea nella trama LLS è la Weibull parametro di forma alfa e l'intercetta è log alfa (la). In questo studio, la trama sembra LLS approssimativamente lineare che suggerisce graficamente che la distribuzione di sopravvivenza-temporale considerato è Weibull. Inoltre, il valore di intercettare e scala erano -3,324 e 1.362, rispettivamente, e valore alfa è 0,734 dato dai risultati SAS. . Figura 1 Log di log negativo stime funzione sopravvissuto
multivariata Weibull e Cox analisi dei fattori prognostici
All'analisi univariata, l'età (P
< 0,001), passato storia medica (P = 0,022
) , dimensioni del tumore (P
< 0,001), grado istologico (P
< 0,001), localizzazione del tumore (P
< 0,001), eradicative grado di chirurgia (P
< 0,001) , stadio del tumore (P
< 0,001), eviscerazione combinata (P
< 0,001), profondità di invasione (P
< 0,001), e dei linfonodi stato (P
< 0,001 ) sono stati trovati fattori significativi che hanno influenza sulla sopravvivenza globale in tutti i pazienti affetti da cancro gastrico sottoposti a trattamento chirurgico (Tabella 1). Le variabili dimostrato di essere di significatività statistica nell'analisi univariata della sopravvivenza sono stati ulteriormente valutati da Weibull e Cox analisi multivariata. Secondo i risultati di entrambi i pazienti modello di Cox e Weibull con la storia passata di avere il cancro gastrico ha avuto il rischio di morte è aumentato in modo significativo in termini di rapporto di rischio di regressione di Cox e il modello Weibull seguito da scarsamente differenziati e moderatamente differenziato in grado istologico (P
< 0,05). Eradicative grado di chirurgia, stadio patologico, profondità di invasione del tumore e la posizione del tumore sono stati identificati come fattori prognostici indipendenti trovato significativo. L'età è significativo nel modello di Weibull ma insignificante modello di Cox per l'analisi multivariata (Tabella 2, 3). Né Cox nè modello Weibull sia in analisi univariata e multivariata mostrano alcuna prova circa differenze significative in genere e la storia familiare di cancro. Nei modelli multivariati, il modello Weibull aveva la soluzione migliore rispetto ad abbassare AIC (Tabella 3) analisi multivariata .table 2 di Weibull modello parametrico con fattori prognostici
Caratteristiche

β
χ 2
valore


P
value

Intercept
0.76
0.53
0.467
Age
-0.03
6.27
0.012
Past storia medica
-0.11
7.13
0,008
sede del tumore -
25.40 Hotel < 0,001
Inferiore terzo
0.40
8.83
0.003
Medio terzo
0.41
7,34
0.007
Alto terzo
-0.17
1.08
0,299
intero stomaco *
0
- -
eradicative grado di chirurgia -
20.62 Hotel < 0,001
Assolutamente
1.00
83.46
< 0,001
relativamente
0.91
42.27
< 0,001
palliative *
0 -
-
grado istologico -
12.51
0.002
Bene differenziato
-0.08
0,80
< 0,001
differenziati moderatamente
0,34
9.30
0.082
scarsamente differenziato *
0 -
-
profondità di invasione -
49.11 Hotel < 0,001
T1
0,77
10.55
0.001
T2
0,22
2.48
0,115
T3
0,21
2.29
0,130
T4 *
0 -
-
fase -
22.41
< 0,001
I
0.62
8.27
0.004
II
0,76
21.22
< 0,001
III
0,27
6.23
0.013
IV *
0 -
-
* sta per un gruppo di controllo, e il resto confrontare con il controllo di
Tabella 3 l'analisi multivariata di modello di Cox e Weibull con fattori prognostici
Caratteristiche
Cox (AIC = 4534,21)
Weilbull (AIC = 1693,28)

HR (IC: 95%)
HR (IC: 95%)
Età
1,01 (0,98-1,03)
1,03 * (1,01-1,06 )
storia medica passato
No
1 1
Sì
1.17 * (1,03-1,33)
1.22 * (1,05-1,40)
sede del tumore
Bassa terzo
1 1
Medio terzo
0,93 (0,74-1,18)
0,99 (0,86-1,25)
terzo superiore
1,47 * (1,12-1,93)
1.35 * (1,19-1,53)
intero stomaco
* 1,45 (1,08-1,93)
* 1,47 (1,21-1,75)
eradicative grado di chirurgia
Assolutamente
1
1 relativamente
1,03 (0,77-1,39)
1.79 * (1,64-1,92)
palliative
2.16 * (1,71-2,73)
4.07 * (3,85-4,34 )
istologico grado
ben differenziato
1 1
moderatamente differenziato
1.12 * (1,05-1,19)
1.14 * (1,08-1,24)
scarsamente differenziato
1,25 * (1,18-1,33)
1,34 * (1,17-1,55)
profondità dell'invasione
T1
1 1
T2
1,97 * (1,53-2,54 )
2.40 * (2,10-2,53)
T3
2.19 * (1,68-2,86)
2.77 * (2,53-2,96)
T4
* 2,50 (1,82-3,44)
3,15 * (3,20-3,99)
fase
I
1 1
II
0,97 (0,57-1,63)
1,15 (0,91-1,42)
III
1,57 (0,97-2,56)
1.93 * (1,66-2,25)
IV
2.06 * (1,21-3,51)
3.03 * (2,76-3,80)
* significativo al il 5% di livello
HR, rapporto di rischio; CI, intervallo di confidenza
AIC, Akaike informazioni criterio
Discussione
Nel campo delle scienze mediche, i ricercatori sono interessati nella stima del modello di sopravvivenza con il vettore delle variabili esplicative che utilizzano Cox proporzionale modello di rischio più di modelli parametrici. Nel condurre l'analisi di sopravvivenza impiegando modello di Cox, è necessario verificare le ipotesi sottostanti. modello di Cox presuppone che i cambiamenti nei livelli delle variabili indipendenti produrranno cambiamenti proporzionate in funzione di rischio, indipendentemente dal tempo. Inoltre, assume una relazione log-lineare tra la funzione di rischio e l'ora e qualsiasi numero di variabili metriche e /o non metriche. In realtà, però, le ipotesi che rischi proporzionali di Cox modellazione richiesto potrebbero non essere plausibile in molte situazioni [22], in particolare in campo biomedico. Se queste ipotesi non tengono, il modello di Cox porterà a conclusioni inattendibili. Purtroppo, secondo la recensione di Altman di sopravvivenza analisi in riviste di cancro, solo il 5 per cento di tutti gli studi che utilizzano il modello di Cox verificare le ipotesi sottostanti [23]. Nel frattempo, vari modelli parametrici come Weibull e Lognormale erano stati sviluppati per analizzare i dati di sopravvivenza. Questi modelli possono fornire l'interpretazione in base a distribuzioni specifiche per il tempo di sopravvivenza senza bisogno delle ipotesi di rischio proporzionale. Se i tempi di sopravvivenza sono Weibull o esponenzialmente distribuita, l'analisi con metodi parametrici è più potente [16]. Questo significa che in determinate circostanze, modelli parametrici come Weibull, esponenziale e Lognormale possono suscitare risultati più accurati rispetto al modello di Cox. Sin dai tempi di sopravvivenza della popolazione sono di solito in modo esponenziale o Weibull distribuiti nel campo della medicina, quindi, un modello parametrico sarà più efficiente e più facile per specificare che il corrispondente semiparametrico o non parametrico e sono più flessibili in quanto consente una facile integrazione di covariate. Diversi studi che applicano modelli parametrici per valutare i fattori prognostici che influenzano il tempo di sopravvivenza dei pazienti con carcinoma dimostrano che i modelli parametrici offrono vantaggi rispetto modello di Cox [16, 24].
Lo scopo di questo studio era di esplorare le prestazioni comparativa del modello di Weibull e Cox modello in una analisi di sopravvivenza dei pazienti con cancro gastrico. Abbiamo usato Akaike Information Criterion (AIC) per valutare i due modelli. In una recente revisione della sopravvivenza analisi, si è constatato che molti studi hanno indicato le caratteristiche cliniche e patologiche di pazienti come variabili esplicative rispetto alla sopravvivenza [25-27]. In questo studio, indaghiamo gli effetti di età al momento della diagnosi, il sesso, storia familiare di cancro, storia medica, sede del tumore, le dimensioni del tumore, eradicative grado di chirurgia, profondità di invasione del tumore, stadio patologico, grado istologico e lo stato dei linfonodi il tempo di sopravvivenza. Sia Weibull e Cox analisi multivariata ha mostrato che con la storia passata di avere il cancro gastrico, i pazienti avevano significativamente il rischio di morte, seguito da un aumento della scarsamente differenziato e moderatamente differenziato in grado istologico. Inoltre, eradicative grado di chirurgia, stadio patologico, profondità di invasione del tumore e la posizione del tumore sono stati identificati come fattori prognostici indipendenti di pazienti con CG pure. Nei nostri risultati, il sesso non ha mostrato alcun impatto sul tasso di sopravvivenza. Ma, alcuni studi hanno trovato che il tasso di sopravvivenza migliore per le donne [28], un altro ha riportato che la sopravvivenza costantemente inferiori per il cancro allo stomaco tra le donne [6].
Età alla diagnosi era una covariata forte e indipendente per la sopravvivenza dei pazienti affetti da GC, e giovani pazienti avevano una migliore sopravvivenza, come indicato dalla precedente relazione [29]. La dimensione del tumore è un fattore significativo che ha avuto un impatto sulla probabilità di sopravvivenza dei pazienti in analisi univariata, che è simile ad alcuni altri studi [30, 31]. Profondità di invasione è stata un altro eccezionale indicatore prognostico sia in analisi univariata e multivariata. La nostra scoperta è conforme alle relazioni precedenti hanno mostrato che la profondità di invasione ha un'influenza sulla sopravvivenza del paziente [32, 33]. Stadio alla diagnosi è stato fortemente associato con la prognosi nel nostro studio, che è un risultato ripetuto in molti altri studi [34-36]. I rapporti precedenti hanno dimostrato che il numero di linfonodi metastatici era un potente predittore di sopravvivenza. I pazienti con metastasi a 7 o più linfonodi (N2, N3) hanno avuto un esito notevolmente peggiori rispetto ai pazienti senza metastasi linfonodali o metastasi in 1 a 6 nodi [1, 2, 37]. Tuttavia, i nostri risultati non sono coerenti con quelli precedentemente riportati dimostrato da analisi multivariata. Inoltre, i nostri risultati dello studio suggeriscono che la classificazione istologica era un predittore indipendente di sopravvivenza.
Nel nostro studio, l'età è significativo nel modello di Weibull, ma è insignificante regressione di Cox per l'analisi multivariata. modello di Cox sarà usato solo quando il tasso di rischio è costante rispetto al tempo, ma dalla figura 1 nel nostro studio possiamo vedere che la distribuzione di sopravvivenza-tempo è stato distribuzione di Weibull, quindi è più corretto utilizzare il modello Weibull. I criteri di valutazione indicati anche il modello Weibull per essere più efficiente rispetto a Cox nell'analisi multivariata. I risultati hanno mostrato fortemente Weibull era il modello perfetto e potrebbe portare a risultati più precisi.
Conclusioni
Il nostro studio ha dimostrato che l'età al momento della diagnosi, la storia passata medico, stage, eradicative grado di intervento chirurgico, grado istologico, profondità di invasione tumorale e la posizione del tumore erano fattori prognostici per la sopravvivenza nei pazienti con GC. Si può concludere che l'individuazione precoce dei pazienti in età più giovani e nelle fasi primarie e grado istologico può avere effetti positivi su pazienti con cancro allo stomaco ed essere importante per ridurre il tempo di sopravvivenza. Inoltre, dai risultati di analisi multivariata, i dati sostenuto con forza il modello Weibull può suscitare risultati più precisi come alternativa al Cox
. Dichiarazioni
Ringraziamenti
Gli autori desiderano ringraziare Si-Zhe Wang e Yan Guo per la revisione del manoscritto. Ringraziamo anche il dipartimento di gestione dei dati di Tongji ospedale per il loro aiuto della raccolta dei dati e il gruppo di esperti sulla gastroenterologiche cancro chirurgia per il loro contributo all'assistenza tecnica. Fascicoli presentati originali
d'autore per le immagini
Di seguito sono riportati i link per i file inviati originali degli autori per le immagini. file originale 12876_2010_536_MOESM1_ESM.bmp degli autori per la Figura 1 in competizione interessi
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

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