Ny modell kan förutsäga personlig väntetid för progression i kolorektal cancer

Sammanfattning:En evolutionär modell som använder seriella blodprov från patienter med avancerad kolorektal cancer behandlad med anti-EGFR-behandlingar i en fas II-studie kan förutsäga personlig väntetid för progression.

Journal där studien publicerades: Cancer Discovery , en tidskrift från American Association for Cancer Research

Författare:Medförfattare Andrea Sottoriva, Doktorsexamen, MSc, Chris Rokos stipendiat i evolution och cancer och teamledare vid The Institute of Cancer Research, London och Nicola Valeri, MD, Doktorsexamen, teamledare i mag -tarmcancerbiologi och genomik vid Institutet för cancerforskning, London, och konsult medicinsk onkolog vid The Royal Marsden NHS Foundation Trust

Bakgrund:"Genom att kombinera frekvent longitudinellt provtagning av cellfritt DNA med matematisk modellering av tumörutveckling, vi kunde göra statistiska förutsägelser av patienter som löpte risk för progression, "sa Sottoriva." Vi kunde också avgöra när en cancer skulle komma tillbaka, från patient till patient. Detta är första gången som kvantitativa prognoser av detta slag har använts framgångsrikt vid cancer. "

Medan kliniker ofta använder tumörbiopsier för genotypning av cancer, många tumörer har intratumör heterogenitet som kan driva behandlingsresistens; därför, flera biopsier i tid och rum behövs för att bättre förstå hur tumörer utvecklas för att motstå terapi, förklarade Valeri.

Flytande biopsier är icke-invasiva, möjliggör insamling av cirkulerande tumör -DNA vid många tidpunkter utan ytterligare risk för patienten. Vidare, analysen av cirkulerande tumör -DNA kan fånga intratumoral heterogenitet bättre än en liten bit av tumören, sa Valeri.

Medan mycket forskning har fokuserat på den kliniska användbarheten av cellfritt DNA (cfDNA) för sjukdomsövervakning, användningen av flytande biopsier som ett prediktivt verktyg för att uppskatta tid till sjukdomsprogression har inte undersökts noggrant, Sottoriva noterade.

Hur studien genomfördes och resultat:Forskarna analyserade resultaten från PROSPECT-C-studien som utvärderade biomarkörer för både respons och resistens mot anti-EGFR-behandlingar hos patienter med metastatisk kolorektal cancer i vildtyp. Tumörbiopsier togs från patienter vid fördefinierade tidpunkter för förbehandling (baslinje) och efterbehandling (sjukdomsprogression), och vid delvis svar hos vissa. Dessutom, patienter gav plasmaprov var fjärde vecka tills sjukdomen utvecklades.

Även om standard tumörgenotypning kategoriserade patienter som hade metastatisk kolorektal cancer med vildtyp-RAS, analys av CFDNA vid baslinjen avslöjade att många av dessa patienters tumörer hade aberrationer i RAS -proteiner, vilket kan förklara varför de var resistenta mot cetuximab, en EGFR -hämmare, noterade Valeri. Vidare, ultradjup sekvensering av baslinjetumörbiopsikärnor avslöjade RAS-mutationer, ytterligare betona begränsningarna för standardmetoder för tumörgenotypning, han lade till.

Valeri och kollegor genererade matematiska modeller som använde cfDNA- och karcinoembryoniskt antigen (CEA) från enskilda patienters plasma för att förutsäga tid till progression. Resultaten validerades med RECIST -mätningar från radiologiska bilddata.

Den matematiska modellen med CEA -mätningar tillämpades på sex patienter för att förutsäga tid till klinisk progression. Av dessa förutsägelser, tre var inom 10 procent av progressionstiden mätt med RECIST.

I synnerhet, förutsägelser genererade med högkänslig cfDNA -profilering möjliggjorde förutsägelse av progressionstid flera veckor i förväg, jämfört med modeller som använder CEA -mätningar.

Med informationen från CFDNA, forskarna kunde generera flera modeller baserat på den förutsagda tillväxten av enskilda subkloner som drivs av olika mutationer. Noggrannheten hos modellerna som använder cfDNA bygger på identifiering av dominerande subkloner hos patienter med polyklonala resistensmekanismer, Sa Valeri.

Författarens kommentarer:"Integration av nya övervakningstekniker som cfDNA, i kombination med matematisk modellering av tumörprognoser, kan erbjuda möjlighet att agera tidigt, sluta behandlingen, eller ändra behandling för att ligga steget före sjukdomen, "sa Valeri." Vår metod möjliggör en mer exakt förutsägelse samt förbättrad övervakning av svar på terapi. "

Studiebegränsningar:Studiens begränsningar inkluderar ett litet urval, förutom att fokusera på RAS -vägavvikelser i de matematiska modellerna, eftersom andra genetiska och icke-genetiska determinanter sannolikt kommer att orsaka resistens och sjukdomsprogression, noterade Sottoriva. Denna modell måste valideras prospektivt i framtida prövningar, han lade till.

• UAH och UA tillkännager helt ny gemensam sjuksköterska Ph.D. program
• Forskare upptäcker orsaken till att många cancerblåsecancerpatienter inte svarar på immunterapi