El nuevo modelo podría predecir el tiempo de espera personalizado para la progresión del cáncer colorrectal

Conclusión:Un modelo evolutivo que utilice muestras de sangre en serie de pacientes con cáncer colorrectal avanzado tratados con terapias anti-EGFR en un ensayo de fase II podría predecir el tiempo de espera personalizado para la progresión.

Revista en la que se publicó el estudio: Descubrimiento del cáncer , una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer

Autores:coautores principales Andrea Sottoriva, Doctor, Maestría, Chris Rokos Fellow en Evolución y Cáncer y líder de equipo en el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres y Nicola Valeri, MARYLAND, Doctor, líder del equipo en Biología y Genómica del Cáncer Gastrointestinal en el Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, y oncólogo médico consultor en The Royal Marsden NHS Foundation Trust

Antecedentes:"Al combinar el muestreo longitudinal frecuente de ADN libre de células con el modelado matemático de la evolución del tumor, pudimos hacer predicciones estadísticas de pacientes que estaban en riesgo de progresión, ", dijo Sottoriva." También podríamos determinar cuándo iba a regresar un cáncer, paciente por paciente. Esta es la primera vez que se ha utilizado con éxito un pronóstico cuantitativo de este tipo en el cáncer ".

Si bien los médicos suelen utilizar biopsias de tumores para la determinación del genotipo del cáncer, muchos tumores tienen heterogeneidad intratumoral que puede impulsar la resistencia al tratamiento; por lo tanto, se necesitan múltiples biopsias en el tiempo y el espacio para comprender mejor cómo evolucionan los tumores para resistir la terapia, explicó Valeri.

Las biopsias líquidas no son invasivas, permitiendo la recolección de ADN tumoral circulante en muchos puntos de tiempo sin riesgo adicional para el paciente. Es más, el análisis del ADN tumoral circulante puede capturar la heterogeneidad intratumoral mejor que una pequeña parte del tumor, dijo Valeri.

Si bien muchas investigaciones se han centrado en la utilidad clínica del ADN libre de células (cfDNA) para el seguimiento de enfermedades, el uso de biopsias líquidas como herramienta predictiva para estimar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad no se ha investigado a fondo, Señaló Sottoriva.

Cómo se realizó el estudio y sus resultados:Los investigadores analizaron los resultados del ensayo PROSPECT-C que evaluó los biomarcadores tanto de la respuesta como de la resistencia a las terapias anti-EGFR en pacientes con cáncer colorrectal metastásico RAS de tipo salvaje. Se tomaron biopsias de tumores de los pacientes en puntos de tiempo predefinidos de pretratamiento (línea de base) y postratamiento (progresión de la enfermedad), y en respuesta parcial en algunos. Adicionalmente, los pacientes proporcionaron muestras de plasma cada cuatro semanas hasta la progresión de la enfermedad.

A pesar de que el genotipado de tumores estándar clasificó a los pacientes como pacientes con cáncer colorrectal metastásico con RAS de tipo salvaje, El análisis del cfDNA basal reveló que muchos de los tumores de estos pacientes tenían aberraciones en las proteínas RAS, lo que puede explicar por qué eran resistentes al cetuximab, un inhibidor de EGFR, señaló Valeri. Es más, La secuenciación ultraprofunda de los núcleos de biopsia tumoral de línea de base reveló mutaciones RAS, destacando además las limitaciones de los métodos estándar para la genotipificación de tumores, añadió.

Valeri y sus colegas generaron modelos matemáticos que utilizaron niveles de cfDNA y antígeno carcinoembrionario (CEA) del plasma de pacientes individuales para predecir el tiempo hasta la progresión. Los resultados se validaron mediante mediciones RECIST a partir de datos de imágenes radiológicas.

El modelo matemático que utiliza mediciones de CEA se aplicó a seis pacientes para predecir el tiempo hasta la progresión clínica. De estas predicciones, tres estaban dentro del 10 por ciento del tiempo de progresión según lo medido por RECIST.

Notablemente, Las predicciones generadas con perfiles de cfDNA de alta sensibilidad permitieron predecir el tiempo de progresión con varias semanas de antelación. en comparación con los modelos que utilizan medidas CEA.

Con la información obtenida del cfDNA, los investigadores pudieron generar múltiples modelos basados ​​en el crecimiento previsto de subclones individuales impulsados ​​por diferentes mutaciones. La precisión de los modelos que utilizan cfDNA se basa en la identificación de los subclones dominantes en pacientes con mecanismos de resistencia policlonal. Dijo Valeri.

Comentarios del autor:"Integración de tecnologías de monitoreo novedosas como cfDNA, en combinación con el modelado matemático de la previsión de tumores, puede ofrecer la oportunidad de actuar temprano, detener la terapia, o cambiar de tratamiento para estar un paso por delante de la enfermedad, ", dijo Valeri." Nuestro método permite una predicción más precisa, así como un mejor seguimiento de la respuesta a la terapia ".

Limitaciones del estudio:las limitaciones del estudio incluyen un tamaño de muestra pequeño, además de centrarse en las aberraciones de la vía RAS en los modelos matemáticos, ya que otros determinantes genéticos y no genéticos probablemente causarán resistencia y progresión de la enfermedad, señaló Sottoriva. Este modelo deberá validarse de forma prospectiva en ensayos futuros, añadió.

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