Neues Modell könnte personalisierte Wartezeiten für das Fortschreiten von Darmkrebs vorhersagen

Fazit:Ein evolutionäres Modell, das serielle Blutproben von Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs verwendet, die in einer Phase-II-Studie mit Anti-EGFR-Therapien behandelt wurden, könnte eine personalisierte Wartezeit für das Fortschreiten vorhersagen.

Zeitschrift, in der die Studie veröffentlicht wurde: Krebsentdeckung , eine Zeitschrift der American Association for Cancer Research

Autoren:Co-Senior-Autoren Andrea Sottoriva, Doktortitel, MSc, Chris Rokos Fellow in Evolution and Cancer und Teamleiter am Institut für Krebsforschung, London und Nicola Valeri, MD, Doktortitel, Teamleiterin in Gastrointestinal Cancer Biology and Genomics am Institut für Krebsforschung, London, und beratender medizinischer Onkologe beim Royal Marsden NHS Foundation Trust

Hintergrund:"Durch die Kombination der häufigen Längsschnittproben von zellfreier DNA mit der mathematischen Modellierung der Tumorentwicklung konnten wir statistische Vorhersagen von Patienten treffen, bei denen ein Progressionsrisiko bestand, " sagte Sottoriva. "Wir konnten auch feststellen, wann ein Krebs zurückkommen würde, von Patient zu Patient. Dies ist das erste Mal, dass quantitative Vorhersagen dieser Art bei Krebs erfolgreich eingesetzt werden."

Während Kliniker häufig Tumorbiopsien für die Genotypisierung von Krebs verwenden, viele Tumore weisen eine intratumorale Heterogenität auf, die eine Behandlungsresistenz fördern kann; deshalb, mehrere Biopsien in Zeit und Raum sind erforderlich, um besser zu verstehen, wie sich Tumore entwickeln, um einer Therapie zu widerstehen, erklärte Valeri.

Flüssigbiopsien sind nicht-invasiv, Ermöglichen der Sammlung zirkulierender Tumor-DNA zu vielen Zeitpunkten ohne zusätzliches Risiko für den Patienten. Außerdem, die Analyse zirkulierender Tumor-DNA kann die intratumorale Heterogenität besser erfassen als ein kleines Stück des Tumors, sagte Valeri.

Während sich ein Großteil der Forschung auf den klinischen Nutzen von zellfreier DNA (cfDNA) für die Krankheitsüberwachung konzentriert hat, die Verwendung von Flüssigbiopsien als prädiktives Instrument zur Abschätzung der Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit wurde nicht gründlich untersucht, Sottoriva bemerkt.

Wie die Studie durchgeführt wurde und Ergebnisse:Die Forscher analysierten die Ergebnisse der PROSPECT-C-Studie, in der Biomarker für das Ansprechen und die Resistenz gegenüber Anti-EGFR-Therapien bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom des Wildtyps RAS untersucht wurden. Tumorbiopsien wurden den Patienten zu vordefinierten Zeitpunkten der Vorbehandlung (Baseline) und Nachbehandlung (Krankheitsprogression) entnommen. und bei teilweiser Reaktion in einigen. Zusätzlich, Bis zum Fortschreiten der Krankheit stellten die Patienten alle vier Wochen Plasmaproben zur Verfügung.

Obwohl die Standardtumorgenotypisierung Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit Wildtyp-RAS kategorisierte, Die Analyse der Baseline-cfDNA zeigte, dass viele der Tumoren dieser Patienten Aberrationen in den RAS-Proteinen aufwiesen, was erklären könnte, warum sie gegen Cetuximab resistent waren, ein EGFR-Inhibitor, bemerkte Valeri. Außerdem, eine ultratiefe Sequenzierung von Tumorbiopsiekernen zu Studienbeginn ergab RAS-Mutationen, weitere Hervorhebung der Grenzen von Standardmethoden zur Tumorgenotypisierung, er fügte hinzu.

Valeri und Kollegen erstellten mathematische Modelle, die cfDNA- und karzinoembryonale Antigen (CEA)-Spiegel aus dem Plasma einzelner Patienten nutzten, um die Zeit bis zur Progression vorherzusagen. Die Ergebnisse wurden mit RECIST-Messungen aus radiologischen Bildgebungsdaten validiert.

Das mathematische Modell unter Verwendung von CEA-Messungen wurde bei sechs Patienten angewendet, um die Zeit bis zum klinischen Fortschreiten vorherzusagen. Von diesen Vorhersagen drei lagen innerhalb von 10 Prozent der Progressionszeit, gemessen nach RECIST.

Vor allem, Vorhersagen, die mit hochsensiblem cfDNA-Profiling erstellt wurden, ermöglichten die Vorhersage der Progressionszeit mehrere Wochen im Voraus, verglichen mit Modellen, die CEA-Messungen verwenden.

Mit den Informationen aus der cfDNA, Die Forscher könnten mehrere Modelle erstellen, die auf dem vorhergesagten Wachstum einzelner Subklone basieren, das durch verschiedene Mutationen angetrieben wird. Die Genauigkeit der Modelle, die cfDNA verwenden, beruht auf der Identifizierung der dominanten Subklone bei Patienten mit polyklonalen Resistenzmechanismen, sagte Valeri.

Kommentar des Autors:"Integration neuartiger Monitoring-Technologien wie cfDNA, in Kombination mit mathematischer Modellierung der Tumorvorhersage, kann die Möglichkeit bieten, frühzeitig zu handeln, Therapie abbrechen, oder die Behandlung ändern, um der Krankheit einen Schritt voraus zu sein, " sagte Valeri. "Unsere Methode ermöglicht eine genauere Vorhersage sowie eine verbesserte Überwachung des Ansprechens auf die Therapie."

Einschränkungen der Studie:Einschränkungen der Studie umfassen eine kleine Stichprobengröße, zusätzlich zur Fokussierung auf Aberrationen des RAS-Pfads in den mathematischen Modellen, da andere genetische und nicht-genetische Determinanten wahrscheinlich Resistenz und Krankheitsprogression verursachen werden, bemerkte Sottoriva. Dieses Modell muss in zukünftigen Studien prospektiv validiert werden. er fügte hinzu.

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