Ny modell kan forutsi personlig ventetid for progresjon i tykktarmskreft

Bottom Line:En evolusjonær modell som bruker serielle blodprøver fra pasienter med avansert tykktarmskreft behandlet med anti-EGFR-behandlinger i en fase II-studie, kan forutsi personlig ventetid for progresjon.

Tidsskrift der studien ble publisert: Oppdagelse av kreft , et tidsskrift fra American Association for Cancer Research

Forfattere:Med-seniorforfattere Andrea Sottoriva, PhD, MSc, Chris Rokos stipendiat i evolusjon og kreft og teamleder ved Institute of Cancer Research, London og Nicola Valeri, MD, PhD, teamleder i gastrointestinal kreftbiologi og genomikk ved Institute of Cancer Research, London, og konsulent medisinsk onkolog ved The Royal Marsden NHS Foundation Trust

Bakgrunn:"Ved å kombinere hyppig langsgående prøvetaking av cellefritt DNA med matematisk modellering av tumorutvikling, vi var i stand til å gjøre statistiske spådommer om pasienter som var i fare for progresjon, "sa Sottoriva." Vi kunne også avgjøre når en kreft skulle komme tilbake, på pasient-for-pasient basis. Dette er første gang at kvantitativ prognose av denne typen har blitt brukt med hell i kreft. "

Selv om klinikere ofte bruker tumorbiopsier for genotyping av kreft, mange svulster har intratumor heterogenitet som kan drive behandlingsresistens; derfor, flere biopsier i tid og rom er nødvendig for bedre å forstå hvordan svulster utvikler seg for å motstå terapi, forklarte Valeri.

Flytende biopsier er ikke-invasive, tillater innsamling av sirkulerende tumor -DNA på mange tidspunkter uten ekstra risiko for pasienten. Dessuten, analysen av sirkulerende tumor -DNA kan fange den intratumorale heterogeniteten bedre enn et lite stykke av svulsten, sa Valeri.

Selv om mye forskning har fokusert på den kliniske bruken av cellefritt DNA (cfDNA) for sykdomsovervåking, bruk av flytende biopsier som et prediktivt verktøy for å estimere tid til sykdomsprogresjon, har ikke blitt grundig undersøkt, Sottoriva bemerket.

Hvordan studien ble gjennomført og resultater:Forskerne analyserte resultatene av PROSPECT-C-studien som evaluerte biomarkører for både respons og resistens mot anti-EGFR-behandlinger hos pasienter med villtype RAS-metastatisk tykktarmskreft. Tumorbiopsier ble tatt fra pasienter på forhåndsdefinerte tidspunkter for forbehandling (baseline) og etter behandling (sykdomsprogresjon), og med delvis respons hos noen. I tillegg pasientene ga plasmaprøver hver fjerde uke til sykdomsutviklingen.

Selv om standard tumorgenotyping kategoriserte pasienter som å ha metastatisk tykktarmskreft med villtype RAS, analyse av CFDNA ved baseline avslørte at mange av disse pasientenes svulster hadde avvik i RAS -proteiner, som kan forklare hvorfor de var resistente mot cetuximab, en EGFR -hemmer, bemerket Valeri. Dessuten, ultradyp sekvensering av tumorbiopsikjerner ved baseline avslørte RAS-mutasjoner, videre fremheve begrensningene ved standardmetoder for tumorgenotyping, han la til.

Valeri og kollegaer genererte matematiske modeller som benyttet cfDNA og carcinoembryonic antigen (CEA) nivåer fra individuelle pasienters plasma for å forutsi tid til progresjon. Resultatene ble validert ved bruk av RECIST -målinger fra radiologiske bildedata.

Den matematiske modellen som brukte CEA -målinger ble brukt på seks pasienter for å forutsi tid til klinisk progresjon. Av disse spådommene, tre var innenfor 10 prosent av progresjonstiden målt ved RECIST.

Spesielt, spådommer generert med høy sensitivitet cfDNA -profilering tillot forutsigelse av progresjonstid flere uker i forveien, sammenlignet med modeller som bruker CEA -målinger.

Med informasjonen hentet fra cfDNA, forskerne kunne generere flere modeller basert på den forutsagte veksten av individuelle subkloner drevet av forskjellige mutasjoner. Nøyaktigheten til modellene som bruker cfDNA, er avhengig av identifisering av de dominerende subklonene hos pasienter med polyklonale motstandsmekanismer, Sa Valeri.

Forfatterens kommentarer:"Integrering av nye overvåkingsteknologier som cfDNA, i kombinasjon med matematisk modellering av tumorprognoser, kan tilby muligheten til å handle tidlig, stoppe behandlingen, eller bytt behandling for å holde deg et skritt foran sykdommen, "sa Valeri." Vår metode gir mulighet for en mer nøyaktig prediksjon samt forbedret overvåking av respons på terapi. "

Studiebegrensninger:Begrensninger av studien inkluderer en liten utvalgsstørrelse, i tillegg til å fokusere på RAS -path -aberrasjoner i de matematiske modellene, ettersom andre genetiske og ikke-genetiske determinanter sannsynligvis vil forårsake resistens og sykdomsprogresjon, bemerket Sottoriva. Denne modellen må prospektivt valideres i fremtidige forsøk, han la til.

• UAH og UA kunngjør splitter nytt felles sykepleiefag program
• Forskere oppdager grunnen til at mange blærekreftpasienter ikke reagerer på immunterapi