Novo modelo pode prever o tempo de espera personalizado para a progressão do câncer colorretal

Conclusão:Um modelo evolutivo que utiliza amostras de sangue em série de pacientes com câncer colorretal avançado tratados com terapias anti-EGFR em um estudo de fase II pode prever o tempo de espera personalizado para a progressão.

p Jornal no qual o estudo foi publicado: Descoberta do câncer , um jornal da American Association for Cancer Research

p Autores:Co-autores seniores Andrea Sottoriva, PhD, MSc, Chris Rokos Fellow em Evolução e Câncer e líder de equipe no Instituto de Pesquisa do Câncer, Londres e Nicola Valeri, MD, PhD, líder da equipe de Biologia e Genômica do Câncer Gastrointestinal no Instituto de Pesquisa do Câncer, Londres, e oncologista médico consultor da The Royal Marsden NHS Foundation Trust

p Antecedentes:"Combinando amostragem longitudinal frequente de DNA livre de células com modelagem matemática da evolução do tumor, fomos capazes de fazer previsões estatísticas de pacientes que estavam em risco de progressão, "disse Sottoriva." Também poderíamos determinar quando o câncer iria voltar, paciente por paciente. Esta é a primeira vez que a previsão quantitativa desse tipo foi usada com sucesso no câncer. "

p Enquanto os médicos costumam usar biópsias de tumor para genotipagem de câncer, muitos tumores têm heterogeneidade intratumoral que pode levar à resistência ao tratamento; Portanto, múltiplas biópsias no tempo e no espaço são necessárias para entender melhor como os tumores evoluem para resistir à terapia, explicou Valeri.

p As biópsias líquidas não são invasivas, permitindo a coleta de DNA tumoral circulante em muitos pontos de tempo sem risco adicional para o paciente. Além disso, a análise do DNA circulante do tumor pode capturar a heterogeneidade intratumoral melhor do que um pequeno pedaço do tumor, disse Valeri.

p Embora muitas pesquisas tenham se concentrado na utilidade clínica do DNA livre de células (cfDNA) para monitoramento de doenças, o uso de biópsias líquidas como uma ferramenta preditiva na estimativa do tempo para a progressão da doença não foi completamente investigado, Sottoriva observou.

p Como o estudo foi conduzido e resultados:Os pesquisadores analisaram os resultados do ensaio PROSPECT-C, que avaliou biomarcadores de resposta e resistência a terapias anti-EGFR em pacientes com câncer colorretal metastático RAS de tipo selvagem. As biópsias de tumor foram retiradas de pacientes em pontos de tempo predefinidos de pré-tratamento (linha de base) e pós-tratamento (progressão da doença), e em resposta parcial em alguns. Adicionalmente, os pacientes forneceram amostras de plasma a cada quatro semanas até a progressão da doença.

p Embora a genotipagem tumoral padrão categorize os pacientes como tendo câncer colorretal metastático com RAS de tipo selvagem, a análise do cfDNA da linha de base revelou que muitos dos tumores desses pacientes tinham aberrações nas proteínas RAS, o que pode explicar por que eles eram resistentes ao cetuximabe, um inibidor de EGFR, Valeri observou. Além disso, sequenciamento ultra-profundo de núcleos de biópsia tumoral de linha de base revelou mutações RAS, destacando ainda as limitações dos métodos padrão para genotipagem tumoral, ele adicionou.

p Valeri e colegas geraram modelos matemáticos que utilizaram níveis de cfDNA e antígeno carcinoembrionário (CEA) do plasma de pacientes individuais para prever o tempo de progressão. Os resultados foram validados usando medições RECIST de dados de imagens radiológicas.

p O modelo matemático utilizando medidas de CEA foi aplicado a seis pacientes para prever o tempo de progressão clínica. Dessas previsões, três estavam dentro de 10 por cento do tempo de progressão medido pelo RECIST.

p Notavelmente, as previsões geradas com perfis de cfDNA de alta sensibilidade permitiram a previsão do tempo de progressão com várias semanas de antecedência, em comparação com modelos que utilizam medições de CEA.

p Com as informações coletadas do cfDNA, os pesquisadores poderiam gerar vários modelos com base no crescimento previsto de subclones individuais impulsionados por diferentes mutações. A precisão dos modelos que utilizam cfDNA depende da identificação dos subclones dominantes em pacientes com mecanismos de resistência policlonal, Valeri disse.

p Comentários do autor:"Integração de novas tecnologias de monitoramento como cfDNA, em combinação com modelagem matemática de previsão de tumor, pode oferecer a oportunidade de agir cedo, pare a terapia, ou mudar o tratamento para ficar um passo à frente da doença, "disse Valeri." Nosso método permite uma previsão mais precisa, bem como um melhor monitoramento da resposta à terapia.

p Limitações do estudo:as limitações do estudo incluem um pequeno tamanho da amostra, além de focar nas aberrações da via RAS nos modelos matemáticos, como outros determinantes genéticos e não genéticos provavelmente causarão resistência e progressão da doença, observou Sottoriva. Este modelo precisará ser validado prospectivamente em testes futuros, ele adicionou.

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