Genomomfattande associeringsstudie avslöjar potentiella gener bakom divertikulär sjukdom

Mer än hälften av de vuxna på västra halvklotet över 40 år har små svällande påsar inuti tarmen som kallas diverticula. Orsakas av försvagning av tarmens ytterfoder, dessa påsar är vanligtvis ofarliga.

Men för vissa, dessa påsar kan bli smärtsamt inflammerade eller infekterade, kräver behandling med antibiotika - eller i allvarliga fall, operation för att ta bort tjocktarmen. För närvarande, ingen vet vad som orsakar divertikulos (bildandet av dessa påsar) eller divertikulit (inflammation i påsarna).

Lillias Maguire, M.D., en kolorektal kirurg vid Michigan Medicine, var inte nöjd med typiska förklaringar till den vanliga inflammatoriska sjukdomen, vilket orsakar mer än 200, 000 sjukhusinläggningar varje år i USA.

"Den rådande misstanken var att den orsakas av kost, "Säger Maguire." Man har trott att divertikulit kan vara kopplad till låg fiber, eftersom människor som äter en typisk västerländsk kost är relativt förstoppade.

"Dock, när du tittar närmare, denna förklaring verkar inte skaka ut. "

Studier har visat att divertikulit tenderar att ärvas, säger Maguire, med enäggstvillingar som visar mer likhet med sannolikheten att utveckla sjukdomen än tvillingar. Detta pekar på en trolig genetisk komponent.

För att ta reda på mer, hon närmade sig Elizabeth Speliotes, M.D., Ph.D., en biträdande professor i gastroenterologi, intern medicin, och beräkningsmedicin och bioinformatik som har varit starkt involverade i genetiska studier av flera olika sjukdomstillstånd.

Speliotes vägledde Maguire genom en genomomfattande föreningsstudie för att jaga gener som ligger bakom tillståndet. Studien publiceras i tidskriften Naturgenetik .

Storskalig analys

Genomövergripande associeringsstudier, eller GWAS, är ett relativt nytt och kraftfullt verktyg för att titta på genetiken för komplexa tillstånd som har både en genetisk och miljömässig komponent och som inte överförs direkt från förälder till barn.

Dessa studier förlitar sig på tillgängligheten av stora samlingar av genomer - och ju större, desto bättre.

"Det finns inget sätt att göra äkta GWAS i en kohort av 1, 000 eller till och med 5, 000 människor helt enkelt för att genomet är så stort, säger Maguire.

Lyckligtvis, en sådan samling finns i form av den brittiska biobanken, som innehåller genetisk och medicinsk information om mer än 500, 000 personer mellan 40 och 69 år. Det är en resurs utan motstycke som forskare från hela världen vänder sig till i ett försök att låsa upp genetiken bakom vanliga sjukdomar som hjärtsjukdomar, cancer och demens.

I det här fallet, data hade potential. "Genom journaler, vi vet att cirka 28, 000 personer i den brittiska biobanken blev inlagda för divertikulit, "Säger Maguire. Med hjälp från Speliotes lab, hon jämförde dessa personer med en kohort på cirka 31, 000 personer från Michigan Genomics Initiative vid U-M.

Målet:att hitta vanliga genetiska varianter som kan identifiera de potentiella generna bakom sjukdomen. "I en GWAS, vi letar efter varianter i genomerna som är unika för individer som är associerade med gener, "Säger Maguire." De identifierar inte nödvändigtvis genetiska mutationer utan de pekar oss på en region i genomet som har flera gener i närheten. "

Att skapa nya kontakter

Med hjälp av det brittiska biobankprovet, forskare hittade 42 platser som var associerade med 99 gener av intresse. De krediterar det stora urvalet av människor för att hjälpa till att identifiera så många platser.

"Vi kör sedan ett massivt statistiskt test för att se vilka varianter som kommer ut som starkt förknippade med divertikulit, Säger Maguire.

Men det betyder inte att alla 42 nödvändigtvis är signifikanta. Den stora storleken på provet betyder att vissa platser bara är buller, tillägger hon.

När de jämförde de 42 loci från Storbritanniens biobank med Michigan Genomics Initiative -urvalet, åtta kom ut som vanliga mellan de två grupperna.

"När vi ser replikering av loci över befolkningar, det får oss att känna oss säkrare på att det finns en stark korrelation, Säger Maguire.

Vad är intressant, dock, är vad generna de identifierade är associerade med.

Inom ramen för divertikulit, "generna vi såg verkade vara meningsfulla, "säger Maguire." Vi identifierade gener för bindvävsceller, vägar som vi vet är associerade med andra bindväv, bråck, och andra sjukdomar som aneurysmala kärlsjukdomar som också är bindvävsrelaterade. Vi ser detta och börjar tänka, 'OK, vi träffar något bra. "

Fynd informerar framtiden

Analysen ger ny och användbar insikt om divertikulit. Trettionio av loci Maguires team hittade har aldrig tidigare identifierats.

Maguire tror att de har potential att fungera som en utgångspunkt för att äntligen förklara ursprunget till denna sjukdom.

"Kanske genom att undersöka några av våra mål, vi kan ha ett svar om varför denna sjukdom uppstår och utveckla ett läkemedel eller terapi som fungerar mycket bättre än att bara ta ut en bit av tjocktarmen eller ge människor återkommande antibiotikakurer, " hon säger.

Ingen av dessa upptäckter, vet forskarna, skulle vara möjligt utan biobanker.

"Människorna som hade framsyn att starta och delta i Michigan Genomics Initiative har tillhandahållit och växer denna fantastiska resurs som gör att vi kan göra mycket mer studier för att verkligen förstå vad som händer med människor - inte bara med divertikulit utan med andra sjukdomar, hon säger. "Det här är bara början."

• Läkare med Guillain Barré syndrom återhämtar sig till det normala livet
• Ett genetiskt signalöverföringssystem för tarmmikrobiomet