Genomsammenslutningsundersøgelse afslører potentielle gener bag divertikulær sygdom

Mere end halvdelen af ​​voksne på den vestlige halvkugle over 40 år har små udposede poser inde i tarmen, kendt som diverticula. Forårsaget af svækkelse af tarmens ydre foring, disse poser er typisk ufarlige.

Men for nogle, disse poser kan blive smerteligt betændte eller inficerede, kræver behandling med antibiotika - eller i alvorlige tilfælde, operation for at fjerne tyktarmen. På nuværende tidspunkt, ingen ved, hvad der forårsager divertikulose (dannelsen af ​​disse poser) eller diverticulitis (betændelse i poserne).

Lillias Maguire, M.D., en kolorektal kirurg ved Michigan Medicine, var ikke tilfreds med typiske forklaringer på den almindelige inflammatoriske sygdom, hvilket forårsager mere end 200, 000 hospitalsindlæggelser hvert år i USA.

"Den herskende mistanke var, at den er forårsaget af kost, "Maguire siger." Det er blevet antaget, at diverticulitis kan være forbundet med lav fiber, da folk, der indtager en typisk vestlig kost, er relativt forstoppede.

"Imidlertid, når man ser nærmere på, denne forklaring ser ikke ud til at ryste ud. "

Undersøgelser har vist, at diverticulitis har tendens til at være arvet, siger Maguire, med identiske tvillinger, der viser mere lighed i deres sandsynlighed for at udvikle sygdommen end broderlige tvillinger. Dette peger på en sandsynlig genetisk komponent.

For at finde ud af mere, hun henvendte sig til Elizabeth Speliotes, M.D., Ph.d., adjunkt i gastroenterologi, intern medicin, og computermedicin og bioinformatik, der har været stærkt involveret i genetiske undersøgelser af flere forskellige sygdomstilstande.

Speliotes vejledte Maguire gennem en genom-dækkende foreningsundersøgelse for at jage efter gener, der ligger til grund for tilstanden. Undersøgelsen er offentliggjort i tidsskriftet Naturgenetik .

Storstilet analyse

Genomeomfattende associationsstudier, eller GWAS, er et relativt nyt og kraftfuldt værktøj til at se på genetikken ved komplekse tilstande, der både har en genetisk og miljømæssig komponent og ikke overføres direkte fra forælder til barn.

Disse undersøgelser er afhængige af tilgængeligheden af ​​store samlinger af genomer - og jo større, des bedre.

"Der er ingen måde at gøre ægte GWAS i en kohorte på 1, 000 eller endda 5, 000 mennesker simpelthen fordi genomet er så stort, "siger Maguire.

Heldigvis, en sådan samling findes i form af den britiske biobank, som indeholder de genetiske og medicinske oplysninger om mere end 500, 000 mennesker mellem 40 og 69 år. Det er en hidtil uset ressource, som forskere fra hele verden henvender sig til i et forsøg på at låse op for genetikken bag almindelige sygdomme som hjertesygdomme, kræft og demens.

I dette tilfælde, dataene havde potentiale. "Gennem journaler, vi ved, at omkring 28, 000 mennesker i den britiske biobank blev indlagt for diverticulitis, "Siger Maguire. Med hjælp fra Speliotes 'laboratorium, hun sammenlignede disse mennesker med en kohorte på omkring 31, 000 mennesker fra Michigan Genomics Initiative ved U-M.

Målet:at finde fælles genetiske varianter, der kan identificere de potentielle gener bag sygdommen. "I en GWAS, vi leder efter varianter i genomerne unikke for individer, der er forbundet med gener, "Maguire siger." De peger ikke nødvendigvis på genetiske mutationer, men de peger os på en region i genomet, der har flere gener i nærheden. "

Oprettelse af nye forbindelser

Ved hjælp af den britiske biobankprøve, forskere fandt 42 steder, der var forbundet med 99 gener af interesse. De krediterer den store prøve af mennesker til at hjælpe med at identificere så mange steder.

"Vi kører derefter en massiv statistisk test for at se, hvilke varianter der kommer ud som stærkt forbundet med diverticulitis, ”Siger Maguire.

Men det betyder ikke, at alle 42 nødvendigvis er betydningsfulde. Størrelsen af ​​prøven betyder, at nogle steder bare er støj, tilføjer hun.

Da de sammenlignede de 42 loci fra den britiske biobank med prøven Michigan Genomics Initiative, otte kom ud som almindelige mellem de to grupper.

"Når vi ser replikation af loci på tværs af befolkninger, det får os til at føle os mere sikre på, at der er en stærk sammenhæng, ”Siger Maguire.

Hvad er interessant, imidlertid, er, hvad de gener, de identificerede, er forbundet med.

Inden for rammerne af diverticulitis, "de gener, vi så, syntes at give mening, "siger Maguire." Vi identificerede gener for bindevævsceller, veje, som vi ved, er forbundet med andre bindevæv, brok, og andre sygdomme som aneurysmale vaskulære sygdomme, der også er bindevævsrelaterede. Vi ser dette og begynder at tænke, 'OKAY, vi rammer noget godt. "

Fund informerer fremtiden

Analysen giver ny og nyttig indsigt i diverticulitis. 39 af lokalet Maguires team fundet er aldrig før blevet identificeret.

Maguire mener, at de har potentiale til at tjene som udgangspunkt for endelig at forklare denne sygdoms oprindelse.

”Måske ved at undersøge nogle af vores mål, vi kan have et svar om, hvorfor denne sygdom opstår og udvikle et lægemiddel eller terapi, der virker meget bedre end bare at tage et stykke tyktarm ud eller give folk tilbagevendende antibiotikakurser, " hun siger.

Ingen af ​​disse opdagelser, forskerne ved, ville være muligt uden biobanker.

"De mennesker, der havde fremsyn til at oprette og deltage i Michigan Genomics Initiative, har leveret og vokser denne fantastiske ressource, der vil gøre os i stand til at lave mange flere undersøgelser for virkelig at forstå, hvad der sker med mennesker - ikke kun med diverticulitis, men med andre sygdomme, hun siger. "Dette er bare begyndelsen."

• Læge med Guillain Barré syndrom kommer sig tilbage til det normale liv
• Et genetisk signaloverførselssystem til tarmmikrobiomet