Estudo de associação do genoma revela genes potenciais por trás da doença diverticular

Mais da metade dos adultos no hemisfério ocidental com mais de 40 anos têm pequenas bolsas protuberantes dentro do intestino conhecidas como divertículos. Causado pelo enfraquecimento do revestimento externo do intestino, essas bolsas são normalmente inofensivas.

p Mas para alguns, essas bolsas podem ficar dolorosamente inflamadas ou infectadas, requer tratamento com antibióticos - ou, em casos graves, cirurgia para remover o cólon. Atualmente, ninguém sabe o que causa a diverticulose (formação dessas bolsas) ou diverticulite (inflamação das bolsas).

p Lillias Maguire, M.D., um cirurgião colorretal da Michigan Medicine, não ficou satisfeito com as explicações típicas para a doença inflamatória comum, o que causa mais de 200, 000 admissões hospitalares a cada ano nos Estados Unidos.

p "A suspeita que prevalecia era que isso é causado pela dieta, "Maguire diz." Tem sido pensado que a diverticulite pode estar ligada ao baixo teor de fibras, uma vez que as pessoas que consomem uma dieta ocidental típica são relativamente constipadas.

p "Contudo, quando você olha mais de perto, essa explicação não parece mudar. "

p Estudos mostraram que a diverticulite tende a ser hereditária, diz Maguire, com gêmeos idênticos mostrando mais semelhanças em sua probabilidade de desenvolver a doença do que gêmeos fraternos. Isso aponta para um provável componente genético.

p Descobrir mais, ela se aproximou de Elizabeth Speliotes, M.D., Ph.D., um professor assistente de gastroenterologia, Medicina Interna, e medicina computacional e bioinformática, que tem estado fortemente envolvida com estudos genéticos de vários estados de doença diferentes.

p Speliotes orientou Maguire por meio de um estudo de associação do genoma para caçar os genes subjacentes à doença. O estudo está publicado na revista Nature Genetics .

p Análise em grande escala

p Estudos de associação de todo o genoma, ou GWAS, são uma ferramenta relativamente nova e poderosa para examinar a genética de condições complexas que têm um componente genético e ambiental e não são transmitidas diretamente de pais para filhos.

p Esses estudos contam com a disponibilidade de grandes coleções de genomas - e quanto maior, o melhor.

p "Não há maneira de fazer o verdadeiro GWAS em uma coorte de 1, 000 ou mesmo 5, 000 pessoas simplesmente porque o genoma é tão grande, "diz Maguire.

p Felizmente, tal coleção existe na forma do UK Biobank, que contém as informações genéticas e médicas de mais de 500, 000 pessoas com idades compreendidas entre os 40 e os 69 anos. É um recurso sem precedentes que cientistas de todo o mundo recorrem na tentativa de desvendar a genética por trás de doenças comuns, como doenças cardíacas, câncer e demência.

p Neste caso, os dados tinham potencial. "Por meio de registros médicos, sabemos que cerca de 28, 000 pessoas no Biobank do Reino Unido foram admitidas por diverticulite, "Maguire diz. Com a ajuda do laboratório de Speliotes, ela comparou essas pessoas com uma coorte de cerca de 31, 000 pessoas da Michigan Genomics Initiative na U-M.

p O objetivo:encontrar variantes genéticas comuns que possam identificar os genes potenciais por trás da doença. "Em um GWAS, procuramos variantes nos genomas exclusivos de indivíduos associados a genes, "Maguire diz." Eles não necessariamente identificam mutações genéticas, mas nos apontam uma região no genoma que possui vários genes próximos. "

p Fazendo novas conexões

p Usando a amostra do Biobanco do Reino Unido, os pesquisadores encontraram 42 locais associados a 99 genes de interesse. Eles atribuem à grande amostra de pessoas a ajuda na identificação de tantos locais.

p "Em seguida, executamos um enorme teste estatístico para ver quais variantes são fortemente associadas à diverticulite, "Maguire diz.

p Mas isso não significa que todos os 42 sejam necessariamente significativos. O tamanho da amostra significa que alguns locais são destinados a ser apenas ruído, Ela adiciona.

p Quando eles compararam os 42 loci do Biobank do Reino Unido com a amostra da Michigan Genomics Initiative, oito foram considerados comuns entre os dois grupos.

p "Quando vemos a replicação de loci entre as populações, nos faz sentir mais seguros de que há uma forte correlação, "Maguire diz.

p O que é interessante, Contudo, é a que os genes que eles identificaram estão associados.

p No contexto da diverticulite, "os genes que vimos pareciam fazer sentido, "diz Maguire." Identificamos genes para células do tecido conjuntivo, caminhos que sabemos estão associados a outros tecidos conjuntivos, hérnia, e outras doenças como doenças vasculares aneurismáticas que também estão relacionadas com o tecido conjuntivo. Vemos isso e começamos a pensar, 'OK, estamos acertando em algo bom. "

p As descobertas informam o futuro

p A análise oferece uma visão nova e útil sobre a diverticulite. Trinta e nove loci da equipe de Maguire encontrados nunca foram identificados.

p Maguire acredita que eles têm potencial para servir de ponto de partida para finalmente explicar as origens da doença.

p "Talvez investigando alguns de nossos alvos, podemos ter uma resposta sobre por que essa doença ocorre e desenvolver um medicamento ou terapia que funcione muito melhor do que apenas remover um pedaço do cólon ou dar às pessoas cursos recorrentes de antibióticos, " ela diz.

p Nenhuma dessas descobertas, os pesquisadores sabem, seria possível sem biobancos.

p "As pessoas que tiveram a visão de criar e participar da Michigan Genomics Initiative forneceram e estão desenvolvendo este recurso incrível que nos permitirá fazer muito mais estudos para realmente entender o que está acontecendo com as pessoas - não apenas com diverticulite, mas com outras doenças, ela diz. "Este é apenas o começo."

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