Genoombrede associatiestudie onthult potentiële genen achter divertikelziekte

Meer dan de helft van de volwassenen op het westelijk halfrond ouder dan 40 jaar heeft kleine uitpuilende zakjes in hun darm die bekend staan ​​als divertikels. Veroorzaakt door verzwakking van de buitenste laag van de darm, deze zakjes zijn meestal onschadelijk.

Maar voor sommigen, deze zakjes kunnen pijnlijk ontstoken of geïnfecteerd raken, behandeling met antibiotica nodig hebben - of, in ernstige gevallen, operatie om de dikke darm te verwijderen. Momenteel, niemand weet wat diverticulosis (de vorming van die zakjes) of diverticulitis (ontsteking van de zakjes) veroorzaakt.

Lilias Maguire, MD, een colorectaal chirurg bij Michigan Medicine, niet tevreden was met typische verklaringen voor de veelvoorkomende ontstekingsziekte, die veroorzaakt meer dan 200, 000 ziekenhuisopnames per jaar in de Verenigde Staten.

"Het heersende vermoeden was dat het wordt veroorzaakt door voeding, " zegt Maguire. "Men dacht dat diverticulitis verband zou kunnen houden met een laag vezelgehalte, omdat mensen die een typisch westers dieet consumeren relatief geconstipeerd zijn.

"Echter, als je beter kijkt, deze uitleg lijkt niet uit te schudden."

Studies hebben aangetoond dat diverticulitis vaak wordt geërfd, zegt Maguire, met identieke tweelingen die meer gelijkenis vertonen in hun kans om de ziekte te ontwikkelen dan twee-eiige tweelingen. Dit wijst op een waarschijnlijke genetische component.

Om meer te weten te komen, ze benaderde Elizabeth Speliotes, MD, doctoraat, een assistent-professor gastro-enterologie, inwendig medicijn, en computationele geneeskunde en bio-informatica die nauw betrokken is geweest bij genetische studies van meerdere verschillende ziektetoestanden.

Speliotes begeleidde Maguire via een genoombrede associatiestudie om te jagen op genen die ten grondslag liggen aan de aandoening. De studie is gepubliceerd in het tijdschrift Natuurgenetica .

Grootschalige analyse

Genoombrede associatiestudies, of GWAS, zijn een relatief nieuw en krachtig hulpmiddel om te kijken naar de genetica van complexe aandoeningen die zowel een genetische als een omgevingscomponent hebben en niet rechtstreeks van ouder op kind worden doorgegeven.

Deze studies zijn afhankelijk van de beschikbaarheid van grote verzamelingen genomen - en de grotere, des te beter.

"Er is geen manier om echte GWAS te doen in een cohort van 1, 000 of zelfs 5, 000 mensen, simpelweg omdat het genoom zo groot is, ' zegt Maguire.

Gelukkig, een dergelijke collectie bestaat in de vorm van de UK Biobank, die de genetische en medische informatie bevat van meer dan 500, 000 mensen tussen de 40 en 69 jaar oud. Het is een ongekende bron waar wetenschappers van over de hele wereld gebruik van maken in een poging om de genetica achter veelvoorkomende ziekten zoals hartaandoeningen, kanker en dementie.

Op dit moment, de gegevens hadden potentieel. "Door medische dossiers, we weten dat ongeveer 28, 000 mensen in de UK Biobank werden opgenomen voor diverticulitis, " zegt Maguire. Met hulp van het lab van Speliotes, ze vergeleek die mensen met een cohort van ongeveer 31, 000 mensen van het Michigan Genomics Initiative bij U-M.

Het doel:gemeenschappelijke genetische varianten vinden die de potentiële genen achter de ziekte kunnen identificeren. "In een GWAS, we zoeken naar varianten in de genomen die uniek zijn voor individuen die geassocieerd zijn met genen, " zegt Maguire. "Ze lokaliseren niet noodzakelijk genetische mutaties, maar ze wijzen ons naar een regio in het genoom met meerdere genen in de buurt."

Nieuwe verbindingen maken

Met behulp van het UK Biobank-monster, onderzoekers vonden 42 locaties die waren geassocieerd met 99 interessante genen. Ze schrijven de grote steekproef van mensen toe aan het helpen identificeren van zoveel locaties.

"Vervolgens voeren we een enorme statistische test uit om te zien welke varianten sterk geassocieerd zijn met diverticulitis, ' zegt Maguire.

Maar dat betekent niet dat alle 42 noodzakelijkerwijs significant zijn. De enorme omvang van het monster betekent dat sommige loci alleen maar ruis zijn, zij voegt toe.

Toen ze de 42 loci van de UK Biobank vergeleken met het Michigan Genomics Initiative-monster, acht kwamen als gemeenschappelijk uit tussen de twee groepen.

"Als we replicatie van loci over populaties zien, het geeft ons een zekerder gevoel dat er een sterke correlatie is, ' zegt Maguire.

Wat is interessant, echter, is wat de genen die ze hebben geïdentificeerd zijn geassocieerd met.

In de context van diverticulitis, "de genen die we zagen, leken logisch, " zegt Maguire. "We identificeerden genen voor bindweefselcellen, paden waarvan we weten dat ze geassocieerd zijn met andere bindweefsels, hernia, en andere ziekten zoals aneurysmale vaatziekten die ook verband houden met bindweefsel. We zien dit en beginnen te denken, 'OKE, we raken iets goeds."

Bevindingen informeren toekomst

De analyse biedt nieuw en nuttig inzicht in diverticulitis. Negenendertig van de gevonden loci Maguire's team zijn nooit eerder geïdentificeerd.

Maguire gelooft dat ze het potentieel hebben om als uitgangspunt te dienen om eindelijk de oorsprong van deze ziekte te verklaren.

"Misschien door enkele van onze doelen te onderzoeken, we hebben misschien een antwoord over waarom deze ziekte optreedt en ontwikkelen een medicijn of therapie die veel beter werkt dan alleen een stuk van de dikke darm te verwijderen of mensen terugkerende antibioticakuren te geven, " ze zegt.

Geen van deze ontdekkingen, weten de onderzoekers, zonder biobanken mogelijk zou zijn.

"De mensen die de vooruitziende blik hadden om het Michigan Genomics Initiative op te zetten en eraan deel te nemen, hebben deze geweldige bron geleverd en laten groeien, waardoor we veel meer onderzoeken kunnen doen om echt te begrijpen wat er met mensen gebeurt - niet alleen met diverticulitis, maar met andere ziekten, ze zegt. "Dit is nog maar het begin."

• Dokter met Guillain Barré-syndroom herstelt terug naar normaal leven
• Een genetisch signaaltransmissiesysteem voor het darmmicrobioom