Genomweite Assoziationsstudie deckt potenzielle Gene hinter Divertikulose auf

Mehr als die Hälfte der Erwachsenen über 40 Jahre in der westlichen Hemisphäre haben kleine vorgewölbte Beutel in ihrem Darm, die als Divertikel bezeichnet werden. Verursacht durch Schwächung der äußeren Darmschleimhaut, diese Beutel sind normalerweise harmlos.

Aber für manche, diese Beutel können sich schmerzhaft entzünden oder infizieren, eine Behandlung mit Antibiotika erfordern – oder in schweren Fällen, Operation zur Entfernung des Dickdarms. Derzeit, niemand weiß, was Divertikulose (die Bildung dieser Beutel) oder Divertikulitis (Entzündung der Beutel) verursacht.

Lillias Maguire, M. D., kolorektaler Chirurg bei Michigan Medicine, sich mit typischen Erklärungen für die weit verbreitete Entzündungskrankheit nicht zufrieden gab, was mehr als 200 verursacht, 000 Krankenhauseinweisungen pro Jahr in den Vereinigten Staaten.

"Der vorherrschende Verdacht war, dass es durch die Ernährung verursacht wird, " sagt Maguire. "Es wurde vermutet, dass Divertikulitis mit einem niedrigen Fasergehalt in Verbindung gebracht werden könnte, da Menschen, die eine typische westliche Ernährung zu sich nehmen, relativ verstopft sind.

"Jedoch, wenn man genauer hinschaut, diese Erklärung scheint sich nicht zu verflüchtigen."

Studien haben gezeigt, dass Divertikulitis dazu neigt, vererbt zu werden, sagt Maguire, mit eineiigen Zwillingen, die eine größere Ähnlichkeit in der Wahrscheinlichkeit aufweisen, die Krankheit zu entwickeln, als zweieiige Zwillinge. Dies deutet auf eine wahrscheinliche genetische Komponente hin.

Um mehr herauszufinden, sie näherte sich Elizabeth Speliotes, M. D., Ph.D., Assistenzprofessor für Gastroenterologie, innere Medizin, und Computational Medicine und Bioinformatics, der sich intensiv mit genetischen Studien zu mehreren verschiedenen Krankheitszuständen beschäftigt hat.

Speliotes betreute Maguire durch eine genomweite Assoziationsstudie, um nach den der Krankheit zugrunde liegenden Genen zu suchen. Die Studie wird in der Zeitschrift veröffentlicht Naturgenetik .

Analyse im großen Maßstab

Genomweite Assoziationsstudien, oder GWAS, sind ein relativ neues und leistungsfähiges Instrument zur Untersuchung der Genetik komplexer Erkrankungen, die sowohl eine genetische als auch eine umweltbedingte Komponente haben und nicht direkt von den Eltern an das Kind weitergegeben werden.

Diese Studien beruhen auf der Verfügbarkeit großer Genomsammlungen – und je größer, desto besser.

"Es gibt keine Möglichkeit, echtes GWAS in einer Kohorte von 1 zu machen. 000 oder sogar 5, 000 Menschen, nur weil das Genom so groß ist, “ sagt Maguire.

Glücklicherweise, eine solche Sammlung existiert in Form der UK Biobank, die die genetischen und medizinischen Informationen von mehr als 500 enthält, 000 Menschen im Alter zwischen 40 und 69 Jahren. Es ist eine beispiellose Ressource, auf die Wissenschaftler aus der ganzen Welt zurückgreifen, um die Genetik hinter Volkskrankheiten wie Herzkrankheiten, Krebs und Demenz.

In diesem Fall, Die Daten hatten Potenzial. „Durch medizinische Aufzeichnungen, Wir wissen, dass etwa 28, 000 Menschen in der britischen Biobank wurden wegen Divertikulitis aufgenommen, ", sagt Maguire. Mit Hilfe von Speliotes' Labor, sie verglich diese Personen mit einer Kohorte von etwa 31, 000 Menschen von der Michigan Genomics Initiative bei U-M.

Das Ziel:Gemeinsame genetische Varianten zu finden, die die potenziellen Gene hinter der Krankheit identifizieren könnten. "In einem GWAS, Wir suchen nach Varianten in den Genomen, die für Individuen einzigartig sind und mit Genen assoziiert sind, " sagt Maguire. "Sie lokalisieren nicht unbedingt genetische Mutationen, aber sie weisen uns auf eine Region im Genom hin, die mehrere Gene in der Nähe hat."

Neue Verbindungen knüpfen

Unter Verwendung der britischen Biobank-Probe, Forscher fanden 42 Stellen, die mit 99 interessierenden Genen verbunden waren. Sie schreiben der großen Stichprobe von Personen zu, dass sie dazu beigetragen haben, so viele Standorte zu identifizieren.

"Wir führen dann einen massiven statistischen Test durch, um zu sehen, welche Varianten als stark mit Divertikulitis in Verbindung gebracht werden. " sagt Maguire.

Aber das bedeutet nicht, dass alle 42 notwendigerweise signifikant sind. Die schiere Größe der Stichprobe bedeutet, dass einige Loci zwangsläufig nur Rauschen sind. Sie fügt hinzu.

Als sie die 42 Loci der britischen Biobank mit der Stichprobe der Michigan Genomics Initiative verglichen, acht kamen als üblich zwischen den beiden Gruppen heraus.

„Wenn wir die Replikation von Loci über Populationen hinweg sehen, wir fühlen uns sicherer, dass es eine starke Korrelation gibt, " sagt Maguire.

Was ist interessant, jedoch, mit denen die von ihnen identifizierten Gene verbunden sind.

Im Rahmen einer Divertikulitis, "Die Gene, die wir sahen, schienen Sinn zu machen, " sagt Maguire. "Wir haben Gene für Bindegewebszellen identifiziert, Wege, von denen wir wissen, dass sie mit anderen Bindegeweben verbunden sind, Hernie, und andere Erkrankungen wie aneurysmatische Gefäßerkrankungen, die ebenfalls mit dem Bindegewebe zusammenhängen. Wir sehen das und beginnen zu denken, 'OK, wir treffen etwas Gutes."

Erkenntnisse informieren über die Zukunft

Die Analyse bietet neue und nützliche Erkenntnisse zum Thema Divertikulitis. Neununddreißig der gefundenen Loci Maguire wurden noch nie identifiziert.

Maguire glaubt, dass sie das Potenzial haben, als Ausgangspunkt für die endgültige Erklärung der Ursprünge dieser Krankheit zu dienen.

"Vielleicht durch die Untersuchung einiger unserer Ziele, Wir könnten eine Antwort darauf haben, warum diese Krankheit auftritt, und ein Medikament oder eine Therapie entwickeln, die viel besser wirkt, als nur ein Stück des Dickdarms zu entfernen oder den Menschen wiederholt Antibiotika zu geben. " Sie sagt.

Keine dieser Entdeckungen, Die Forscher wissen, ohne Biobanken möglich wäre.

„Die Leute, die die Weitsicht hatten, die Michigan Genomics Initiative zu gründen und an ihr teilzunehmen, haben diese erstaunliche Ressource bereitgestellt und wachsen sie weiter, die es uns ermöglichen wird, viel mehr Studien durchzuführen, um wirklich zu verstehen, was mit den Menschen passiert – nicht nur mit Divertikulitis, sondern bei anderen Krankheiten, Sie sagt. "Das ist nur der Anfang."

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